基于硫縮醛及硫色酮結(jié)構(gòu)的唑類抗真菌化合物的合成研究.pdf

1、氮唑類化合物能競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，阻礙真菌細(xì)胞中羊毛甾醇14α位去甲基化反應(yīng)，使細(xì)胞膜麥角固醇不能合成，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使細(xì)胞死亡，如咪康唑、酮康唑、伊曲康唑和氟康唑等具有廣譜、高效的抗真菌活性，在臨床上得到大量應(yīng)用。近年來，隨著抗生素以及抗真菌類藥物在臨床上應(yīng)用的增多，使真菌的耐藥性也迅速發(fā)展。真菌耐藥性的產(chǎn)生和快速發(fā)展已成為深部真菌感染治療上一個(gè)日益嚴(yán)峻的問題，加快開發(fā)新的抗真菌藥物，特別是新型抗深部真

2、菌感染的化合物，以對(duì)付日益增多的耐藥真菌，已成為抗真菌藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn)。
　　 根據(jù)氮唑類抗真菌藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效學(xué)關(guān)系，以其作為先導(dǎo)化合物，結(jié)合對(duì)目前最新的臨床抗真菌藥物伏立康唑和拉諾康唑構(gòu)效學(xué)關(guān)系的分析，利用拼接原理和生物電子等排原理，在氮唑環(huán)的1位N原子上引入具有明顯抗真菌活性的硫色酮和硫縮醛結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了含硫色酮和硫縮醛結(jié)構(gòu)的全新唑類抗真菌化合物。
　　 本文先期對(duì)國家三類抗真菌新藥伏立康唑和拉諾康唑進(jìn)行了

3、合成研究。在伏立康唑的合成研究中，以4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶以及1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮為原料，在鋅粉和少量鉛粉作用下先進(jìn)行Reformatsky反應(yīng)，構(gòu)建碳骨架，分離差向異構(gòu)體、然后加氫脫氯、再與R-樟腦磺酸成鹽拆分而得伏立康唑，總收率為：26.17％。產(chǎn)物經(jīng)旋光測定、EA、IR、1HNMR、13CNMR、DEPT、HMBC、HSQC、COSY譜以及質(zhì)譜鑒定，確證了合成產(chǎn)物為目

4、標(biāo)產(chǎn)物。并對(duì)合成工藝進(jìn)行了包括反應(yīng)溶劑、反應(yīng)條件、反應(yīng)過程、反應(yīng)終點(diǎn)、中間體質(zhì)量控制等多方因素的考察，確定了合成工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。
　　 在拉諾康唑的合成研究中，采用一步法以咪唑?yàn)槠鹗荚希?jīng)與氫化鈉成鹽、氰甲基化、與CS2的縮合，最后與2-(1，2-二溴乙基)氯苯環(huán)合，而合成拉諾康唑(3a)及其順勢(shì)異構(gòu)體(3b)，收率分別為42.4％(3a)、13.1％(3b)。合成產(chǎn)物經(jīng)熔點(diǎn)測定、EA、IR、1HNMR、13CNMR、D

5、EPT、HMBC、HSOC、COSY譜以及質(zhì)譜等進(jìn)行了表征，并采用XRD對(duì)順-反異構(gòu)體進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)分析，確定了它們的順-反結(jié)構(gòu)。
　　 本文分別以α-氯-2，4-二氟苯乙酮、α-氯-4-氟苯乙酮以及由金剛烷胺經(jīng)氯乙?；玫穆纫阴＝饎偼榘窞樵?，在相轉(zhuǎn)移催化劑和縛酸劑作用下，分別和咪唑、1，2，4-1-H-三氮唑以及2-甲基-5-硝基-1H-咪唑進(jìn)行了氮唑類化合物1位N原子上的烷基化反應(yīng)，合成了5個(gè)1-取代-2-(1H-氮唑-

6、1-基)乙酮類化合物。并采用XRD對(duì)其中的1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙酮(4a)以及1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(4b)進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)分析，確定了它們的微觀結(jié)構(gòu)。
　　 以1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮和1-(2，4-二氟苯基)-2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酮為原料，在堿作用下，經(jīng)與二硫化碳的縮合、關(guān)環(huán)

7、、與鹵代烴進(jìn)行Williamson醚合成等三步反應(yīng)，而合成了10個(gè)含硫色酮結(jié)構(gòu)的1，2，4-三唑類化合物及5個(gè)含硫色酮結(jié)構(gòu)的2-甲基-5-硝基-1H-咪唑類化合物。對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討，提出了堿作用下關(guān)環(huán)成硫色酮環(huán)的反應(yīng)機(jī)理。
　　 以1-取代-2-(1H-氮唑-1-基)乙酮為原料，在堿性條件下通過與CS2縮合、Williamson醚合成法而合成了7個(gè)含硫縮醛結(jié)構(gòu)的全新氮唑衍生物。并提出了1-取代-2-(1H-氮唑-1-基)乙酮

8、類化合物在堿作用下形成負(fù)碳離子；該負(fù)碳離子和CS2縮合而引入荒酸負(fù)離子；再在堿作用下經(jīng)重排、與鹵代烴反應(yīng)而得產(chǎn)物的反應(yīng)機(jī)理。
　　 對(duì)合成的15個(gè)含硫色酮結(jié)構(gòu)的1，2，4-三唑類及2-甲基-5-硝基-1H-咪唑類化合物，以及7個(gè)含硫縮醛結(jié)構(gòu)的全新氮唑化合物進(jìn)行了體外抗真菌活性測試，測試結(jié)果表明：2-正十二烷硫基-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫色酮(5d)；2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-

9、1-基)硫色酮(5f)；2-烯丙硫基-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫色酮(5g)；2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3-(1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮(6b)；1-(2，4-二氟苯基)-3，3-二(乙硫基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(7b)；1-(2，4-二氟苯基)-3，3-二(乙氧酰甲硫基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(7c)；1-(4-氟苯基)-3，3-二(乙氧酰甲硫基)