化合物L(fēng)029抑制HGF和NGF酪氨酸激酶及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、腫瘤是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。近年由于環(huán)境惡化,我國每年新增腫瘤患者160萬-170萬人,腫瘤患者總數(shù)正迅速增長。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物著眼點(diǎn)是殺傷癌細(xì)胞,但基于細(xì)胞毒作用而發(fā)揮作用的抗癌藥物難以避免選擇性差、毒副作用大等缺點(diǎn)。當(dāng)前國際上抗腫瘤藥物發(fā)展的主要方向就是以腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子作為靶標(biāo),設(shè)計(jì)選擇性作用于這些分子的拮抗劑。近年來,以酪氨酸激酶類受體為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)獲得了巨大成功,已有多種與腫瘤密切相關(guān)的酪氨酸激酶類受體的抑制

2、劑被應(yīng)用于臨床或進(jìn)入臨床研究,還有更多針對(duì)不同激酶的抑制劑正在進(jìn)行不同階段的臨床研究,有望推出新的靶向抗腫瘤藥物。
　　c-Met激酶是肝細(xì)胞生長因子HGF的高親和力受體,在組織損傷修復(fù)、傷口愈合、肝再生及胚胎發(fā)育過程中行使重要功能。研究表明c-Met的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。c-Met通過與HGF結(jié)合后,激活下游信號(hào)通路,破壞腫瘤細(xì)胞間的黏附,促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng),進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力及血管生成。臨床腫瘤病人中c-Met的異常

3、表達(dá)與腫瘤病人的預(yù)后差、疾病進(jìn)程快、高轉(zhuǎn)移及生存期短密切相關(guān)。c-Met已成為國際上公認(rèn)的腫瘤治療靶標(biāo)。目前作用于c-Met的抑制劑分為兩類:一類是生物類,主要包括抗體及抑制性多肽,另外一類是合成的小分子化合物。其中小分子化合物由于其分子量小、易吸收、給藥方式簡單等優(yōu)點(diǎn)越來越引起關(guān)注。
　　Trk(NTRK)激酶屬于受體酪氨酸激酶家族中的一個(gè)小家族,該家族激酶是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(neurotrophin)受體,在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)

4、育與維持中作用重要。成員包括TrkA(NTRK1),TrkB(NTRK2),and TrkC(NTRK3)。越來越多的證據(jù)表明Trk與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。對(duì)Trk信號(hào)通路的抑制已經(jīng)成為腫瘤治療的策略之一。針對(duì)Trk的小分子抑制劑及基于治療用的單克隆抗體已經(jīng)開發(fā)用于外周疼痛的臨床干預(yù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常及腫瘤的治療。關(guān)于Trk激酶抑制劑的專利主要集中在國外幾個(gè)大的藥物開發(fā)公司如:Amgen、Bayer、BMS、Novartis、Pfize

5、r等,國內(nèi)對(duì)Trk激酶抑制劑的研究尚鮮有報(bào)道。
　　目前國際上還未見報(bào)道能同時(shí)特異抑制c-Met和Trk激酶的化合物。前期,本實(shí)驗(yàn)室通過對(duì)各類酪氨酸激酶抑制劑結(jié)構(gòu)和活性的分析,設(shè)計(jì)和合成了近2000余種候選化合物,通過體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)化合物 L029具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的活性,并初步證明L029可抑制HGFc-Met誘導(dǎo)的信號(hào)途徑。本課題研究進(jìn)一步證實(shí)L029在體內(nèi)、外可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長;體外激酶抑制實(shí)驗(yàn)證明