現(xiàn)代分析技術(shù)在新型鉑類抗癌候選藥物(SM54111)研發(fā)中的應(yīng)用.pdf

1、順鉑類配合物是臨床上最為常用的癌癥化療藥物，遵循其抗癌作用的構(gòu)效關(guān)系，針對(duì)其溶解性、穩(wěn)定性、毒性和耐藥性等方面的缺陷，設(shè)計(jì)和合成新的鉑類抗癌物質(zhì)，是研究、發(fā)現(xiàn)和開發(fā)藥效更好、毒性更低的鉑類抗癌藥物的可行途徑。本課題即對(duì)一種新穎順鉑類抗癌物質(zhì)1R，2R-環(huán)己二胺-3，5-二異丙基水楊酸根合鉑(Ⅱ)(1R，2R-cyclohexano-diamoni-3，5-diisopropylsalisilic-Pt(Ⅱ)，SM54111)進(jìn)行了前瞻性

2、臨床前基礎(chǔ)藥學(xué)研究。首先針對(duì)其似藥性，通過(guò)建立HPLC-ESI-MS方法，對(duì)SM54111的純度和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究和測(cè)定，證實(shí)其純度約為96％，對(duì)光照和熱穩(wěn)定。通過(guò)建立HPCE聯(lián)用ESI-MS方法，對(duì)SM54111在溶液中的穩(wěn)定性進(jìn)行研究和測(cè)定，證實(shí)其在pH5.0-9.0的溶液中穩(wěn)定，為制劑研究和開發(fā)提供必要的依據(jù)。測(cè)定了SM54111的油水分配系數(shù)P，其logP值為2.72，作為劑型開發(fā)的重要參數(shù)，并用于預(yù)測(cè)其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征。

3、 通過(guò)建立ICP-MS分析方法，對(duì)SM54111在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果表明，在2.5mg/kg、5.0mg/kg和9.0mg/kg靜脈注射劑量下，初始濃度C0依次為8.68±0.80，20.04±1.92，和28.88±2.32mg/L；血漿消除半衰期t1/2β依次為29.1±4.8，35.2±7.5，和29.4±2.8h；藥時(shí)曲線下面積AUC0-t為94.0±12.9，251.3±40.1，和396.9±61.

4、1mg/L/h；分布容積Vd分別為0.285±0.047，0.307±0.081和0.294±0.017L；清除率CL為0.026±0.004，0.019±0.002，和0.0.022±0.004L/h。根據(jù)AIC最小標(biāo)準(zhǔn)擬合，R2值均等于0.999，表明SM54111在家兔體內(nèi)的代謝遵循二室開放模型，以其初濃度C0和AUC對(duì)劑量進(jìn)行線性考察，證明在上述3個(gè)劑量下，SM54111呈線性代謝，未見(jiàn)吸收、分布或排泄飽和。 進(jìn)一步對(duì)S

5、M54111在SD大鼠體內(nèi)的組織分布、尿液和糞中排泄進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果表明，在3.0mg/kg靜脈注射劑量下，消除半衰期t1/2β為11.6±9.9h，藥時(shí)曲線下面積AUC為20.6±10.3mg/L/h，分布容積Vd為0.36±0.03L，清除率CL為0.156±0.080L/h。與心、脂肪、腦、睪丸或卵巢等組織相比，分布在脾、肝和腎中的濃度具有極其顯著(P<0.001)的差異，分布在肺中的濃度具有非常顯著(P<0.005)的差異。

6、SM54111主要從尿中排泄，96h累積排泄約30％，其中糞中排泄約占5％。 在上述研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究、試制了SM54111脂質(zhì)體，對(duì)SM54111脂質(zhì)體的各項(xiàng)指標(biāo)如包封率、粒徑及分布、形貌和初步穩(wěn)定性等進(jìn)行了測(cè)定和表征，為SM54111的進(jìn)一步開發(fā)研究奠定了基礎(chǔ)。 綜上所述，本課題建立了鉑類抗癌候選藥物SM54111的HPLC、HPLC-ESI-MS、HPCE和ICP-MS等分析方法，對(duì)其似藥性、臨床前藥代動(dòng)力學(xué)