平胃舒膠囊的藥效作用和安全性評價.pdf

1、平胃舒膠囊是蘇州大學藥學院根據(jù)中醫(yī)臨床經(jīng)驗處方研究開發(fā)的中藥復方新制劑，方由黃芪、黨參、白及、白術、白芍、黃連、延胡索、甘草組成，具有益氣健脾、溫中散寒、理氣止痛的功效，對胃、十二指腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎有很好的療效。
　　 目的：通過對平胃舒膠囊的主要藥效作用、初步的作用機制和安全性評價等研究，為進一步的臨床試驗研究提供實驗依據(jù)，為后續(xù)更進一步的研究提供可靠的參考。
　　 方法：
　　 根據(jù)平胃舒膠囊的臨床功

2、效和主要治則，本研究著重進行了平胃舒膠囊對急性胃粘膜損傷的保護作用、對慢性胃炎模型的治療作用、胃排空和胃腸推進作用、鎮(zhèn)痛、消炎等主要藥效學試驗和安全性評價（含急性毒性試驗和長期毒性試驗），主要實驗方法如下：
　　 ①無水乙醇造模觀察平胃舒膠囊對大鼠胃粘膜急性損傷的保護作用，通過肉眼觀察并測量胃粘膜的點狀及線狀潰瘍，計算潰瘍指數(shù)，同時進行大鼠胃病理組織學檢查。
　　 ②采用脫氧膽酸鈉和乙醇聯(lián)合法建立大鼠慢性胃炎模型，平胃舒

3、膠囊治療后，檢測胃液pH值、胃蛋白酶活力、血清白介素1β(IL-1β)、血清白介素8(IL-8)、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)，同時對胃進行病理組織學檢查，觀察平胃舒膠囊對慢性胃炎的治療作用。
　　 ③采用酚紅法測定大鼠胃排空能力，檢測大鼠胃排空率；采用炭末混懸液測定小鼠腸推進功能，檢測炭末推進比，觀察平胃舒膠囊對胃腸運動的作用。
　　 ④冰醋酸建立小鼠扭體模型，檢測扭體反應抑制率；通過熱板實驗測定小鼠的痛閾值，計算

4、小鼠痛閾提高百分率，觀察平胃舒膠囊的鎮(zhèn)痛作用。
　　 ⑤二甲苯建立小鼠耳腫脹模型，檢測小鼠耳腫脹度；瓊脂建立大鼠肉芽腫模型，計算肉芽腫重量，觀察平胃舒膠囊的消炎作用。
　　 ⑥平胃舒膠囊的毒性實驗研究：
　　 小鼠急性毒性實驗：測定平胃舒膠囊的最大給藥量，初步觀察平胃舒膠囊的毒副作用；
　　 大鼠長期毒性實驗：大鼠按不同劑量連續(xù)給藥3個月后，取1/2的動物進行安全性指標檢測，另外1/2的動物繼續(xù)觀察一個月

5、，以觀察可能出現(xiàn)的遲緩性毒性和毒性反應的可逆程度。血液學主要檢測血常規(guī)、生化學指標，如WBC、RBC、PLT、Hb、ALT、AST、CRE、BUN、T-Bil、T-cho、TG等，同時解剖取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、胸腺、睪丸、附睪（或子宮、卵巢）臟器稱重，計算臟器系數(shù)，并對大鼠體內(nèi)的主要臟器作病理組織學檢查，先作對照組和高劑量組的組織學檢查，其它劑量組取材保存，當高劑量組有異常時對其它組繼續(xù)進行病理組織學檢查。
　　 結

6、果：
　　 ①平胃舒膠囊中、高劑量組對無水乙醇致大鼠胃粘膜損傷的潰瘍指數(shù)明顯降低，與模型組比較有顯著差異(P＜0.01)；從病理切片觀察看，與模型組相比，平胃舒膠囊能改善造模大鼠胃粘膜的病變、壞死，減少胃粘膜腺體間炎細胞浸潤和胃粘膜肌層、漿膜層水腫，說明平胃舒膠囊對急性胃粘膜損傷具有一定的保護作用。
　　 ②平胃舒膠囊能提高慢性胃炎大鼠的胃液酸度和胃蛋白酶活力，與模型組相比有差異(P＜0.05)。平胃舒膠囊中劑量組的IL

7、-1β血清含量、高劑量組的IL-1β、IL-8、TNF-α血清含量降低，與模型組相比有差異(P＜0.05)；病理切片顯示，與模型組相比，平胃舒膠囊能明顯減輕炎癥程度，改善造模大鼠的胃粘膜病變，減少組織壞死及滲出，降低胃粘膜下層、肌層、漿膜層水腫，說明平胃舒膠囊對慢性胃炎有一定的治療作用。
　　 ③平胃舒中、高劑量組胃組織中的酚紅殘留量減少，與對照組相比有差異(P＜0.05～0.01)；平胃舒膠囊各劑量組的炭末推進距離明顯延長，與

8、空白組相比，有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明平胃舒膠囊有促進胃腸運動的功能。
　　 ④平胃舒膠囊各組的扭體反應抑制率與對照組相比有顯著性差異(P＜0.01)；熱板實驗中，給藥30min后，藥物對實驗小鼠的痛閾值與藥前相比無明顯的變化，隨著時間的推移，給藥組的作用越明顯，給藥1～2h后，平胃舒膠囊組的痛閾值均顯著提高，與給藥前相比，有差異(P＜0.05～0.01)，提示平胃舒膠囊發(fā)揮作用的時間長而有效。實驗提示平胃舒膠囊有一定的

9、鎮(zhèn)痛作用。
　　 ⑤與對照組相比，平胃舒中、高劑量組有明顯的抑制耳腫脹的作用(P＜0.05～0.01)；平胃舒各劑量組的肉芽腫重與對照組相比降低(P＜0.05)，有抑制大鼠瓊脂肉芽腫生長的作用。實驗提示平胃舒膠囊有一定的消炎作用。
　　 ⑥急毒實驗：小鼠按90.85g/kg劑量（一次）進行最大給藥量實驗，一日內(nèi)2次給藥，未出現(xiàn)死亡，也未見明顯的異常。兩周后處死動物，進行解剖，其主要臟器未見明顯的病變；其最大給藥量約為擬推

10、薦的臨床人用劑量的303倍。
　　 長期毒性試驗：在給藥期間大鼠的活動、毛色、飲水、精神狀態(tài)等未見明顯的異常變化；給藥組的體重、進食量和臟器系數(shù)與空白組相比，除個別周有差異外未見明顯變化。給藥3個月時，血液學指標中，平胃舒膠囊中劑量組的WBC、Lym、MCV，高劑量組的WBC與空白組相比有差異(P＜0.05～0.01)；血液生化指標中，平胃舒膠囊低劑量組的CK，中劑量組的K+，高劑量組的ALP、CK、GLU、Na+、Cl-與空白

11、組相比有差異(P＜0.05～0.01)；停藥觀察1個月后，血液學指標中，平胃舒低劑量組的MCHC，中劑量組的Mid、MCH、MCHC，平胃舒高劑量組的Mid、RBC與空白組相比有差異(P＜0.05～0.01)；血液生化指標中，平胃舒膠囊低劑量組的K+，平胃舒中劑量組的ALP，平胃舒高劑量組的CRE，與空白組相比有差異(P＜0.05～0.01)。臟器病理變化：給藥3個月時，送檢大鼠中空白組有1例見肝組織內(nèi)部分肝細胞脂肪變性，其余各組各鼠內(nèi)

12、臟組織學未見明顯異常改變，未見明顯毒性所致的病理改變；停藥觀察一個月后，送檢大鼠中空白組有1例見肝組織內(nèi)部分肝細胞脂肪變性，其余各組各鼠內(nèi)臟組織學未見明顯異常改變，未見明顯毒性所致的病理改變。
　　 從急毒實驗和長毒實驗各項檢測指標和病理切片我們可以初步認定平胃舒膠囊是安全的，雖然對部分指標造成影響，但引起變化的主要原因可能是空白對照組有少數(shù)大鼠的指標出現(xiàn)了異常（給藥3個月與恢復期的數(shù)據(jù)比較不難看出），其原因還有待更進一步的分析