成纖維細(xì)胞生長因子21與非酒精性脂肪肝的關(guān)聯(lián)及其分子調(diào)控機(jī)制研究.pdf

1、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)是主要在肝臟產(chǎn)生的具有類激素作用的細(xì)胞因子，對維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著有益作用。然而，F(xiàn)GF21在非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的臨床意義未知，關(guān)于其調(diào)控機(jī)制的研究也較少。本課題通過四部分研究FGF21與NAFLD的關(guān)聯(lián)及其分子調(diào)控機(jī)制：
　　 一、成纖維細(xì)胞生長因子21水平在糖調(diào)節(jié)異常人群中的變化
　　 目的：明確血清FGF21水平在糖調(diào)節(jié)受損(IGR)的兩種亞型空腹血糖受損(IFG)

2、和糖耐量減退(IGT)中的變化情況，并闡明人體血清FGF21水平與胰島素分泌和胰島素敏感性狀況的關(guān)系，以及FGF21與體內(nèi)血糖、血脂、肝酶等代謝相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系。
　　 方法：檢測134例正常糖調(diào)節(jié)(NGT)者、101例I-IFG和118例I-IGT的血清FGF21濃度，分析FGF21與人體測量參數(shù)、各項糖脂代謝指標(biāo)和肝酶的關(guān)系。以31例NGT、17例I-IFG和15例I-IGT人群為亞組，進(jìn)行了高葡萄糖鉗夾試驗，分析FGF2

3、1與胰島素分泌、胰島素敏感性的關(guān)系。
　　 結(jié)果：I-IGT人群的血清FGF21水平[164.6pg/ml(89.7，261.0)]顯著高于NGT人群[111.8pg/ml(58.0，198.9)](P<0.05)。通過口服葡萄糖耐量試驗和高葡萄糖鉗夾發(fā)現(xiàn)，人體血清FGF21水平與胰島素分泌和胰島素敏感性無關(guān)。通過多元逐步回歸發(fā)現(xiàn)，血清FGF21水平與甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)獨(dú)立相關(guān)。

4、>　　 結(jié)論：人體血清FGF21水平與肥胖、血脂紊亂和早期肝臟損傷指標(biāo)有關(guān)，而未見到與胰島素分泌和胰島素敏感性的關(guān)系。
　　 二、成纖維細(xì)胞生長因子21水平與非酒精性脂肪肝的密切關(guān)聯(lián)
　　 目的：明確血清FGF21水平在非酒精性脂肪肝患者中的變化情況，并闡明FGF21水平與脂肪變嚴(yán)重程度之間的聯(lián)系。
　　 方法：檢測224例NAFLD患者和124例對照人群中的血清FGF21濃度，分析FGF21與人體測量參數(shù)、各

5、項糖脂代謝指標(biāo)和肝酶的關(guān)系。檢測17例不同脂肪變程度的人體肝組織中的FGF21 mRNA和蛋白水平，并分析其與肝組織TG含量的關(guān)系。
　　 結(jié)果：NAFLD患者的FGF21水平(402.38 pg/ml[242.03，618.25])顯著高于對照組(198.62 pg/ml[134.96，412.62])(P<0.01)。輕度NAFLD患者肝組織中的FGF21mRNA和蛋白水平就已升高，在中、重度脂肪肝中的升高更加顯著。血清FG

6、F21水平與NAFLD患者肝組織內(nèi)TG含量正相關(guān)(r=0.662，P<0.01)。
　　 結(jié)論：NAFLD患者的血清FGF21水平升高，且與肝組織TG含量正相關(guān)。FGF21與脂代謝和肝臟內(nèi)脂肪蓄積直接相關(guān)，有望成為NAFLD的新型血清標(biāo)志物。
　　 三、成纖維細(xì)胞生長因子水平的動態(tài)變化與非酒精性脂肪肝病程進(jìn)展的關(guān)系
　　 目的：研究非酒精性脂肪肝自然病程中FGF21水平的動態(tài)變化規(guī)律。
　　 方法：以高脂

7、飲食誘導(dǎo)小鼠為模型，進(jìn)行歷時28周的病程進(jìn)展研究，明確血清FGF21水平在單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相關(guān)肝硬化中的動態(tài)變化，評估FGF21水平變化與其他代謝異常(肥胖、胰島素抵抗、血糖、血脂異常等)發(fā)生的時間先后聯(lián)系。
　　 結(jié)果：高脂飲食2周后，小鼠的空腹血糖開始高于對照，從第4周開始出現(xiàn)體重和體脂百分比升高，從第6周開始出現(xiàn)胰島素抵抗和血清游離脂肪酸的升高，此時均未出現(xiàn)FGF21水平的升高，直到第

8、8周出現(xiàn)肝內(nèi)TG含量升高后，小鼠的FGF21水平開始升高，至第24周出現(xiàn)NASH后FGF21水平則下降。
　　 結(jié)論：在高脂飲食誘導(dǎo)下，小鼠的血清FGF21水平在早期肥胖、胰島素抵抗和血糖異常但尚未出現(xiàn)肝臟脂肪蓄積的狀態(tài)下未見升高，但在肝臟發(fā)生輕度脂肪變后，血清FGF21水平開始升高，并隨脂肪變程度加劇而上升，而在出現(xiàn)NASH和NASH相關(guān)肝硬化后下降。
　　 四、丁酸鈉對成纖維細(xì)胞生長因子21的調(diào)控作用及其機(jī)制

9、　　 目的：研究丁酸鈉對FGF21的調(diào)控作用并且解析其機(jī)制，闡釋組蛋白去乙?；?HDAC)在FGF21基因調(diào)控中的作用。
　　 方法：通過肝細(xì)胞體外處理、小鼠腹腔注射干預(yù)和抗性淀粉飲食，研究丁酸鈉對FGF21水平的調(diào)控作用。通過熒光素酶報告基因分析和染色質(zhì)免疫共沉淀研究丁酸鈉使FGF21轉(zhuǎn)錄激活的機(jī)制。
　　 結(jié)果：丁酸鈉直接干預(yù)以及抗性淀粉飲食在結(jié)腸中發(fā)酵而間接產(chǎn)生的丁酸鹽能增加小鼠肝臟中FGF21的產(chǎn)生，促進(jìn)酮體