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文檔簡介
1、背景和目的: 臨床廣泛應用的抗HBV藥多是核昔類化合物,其耐藥性和停藥復發(fā)率日趨明顯。GLSBr是化學合成的非核苷類系列化合物,它在動物體內(nèi)外試驗中已呈現(xiàn)抗HBV的全新作用機制和令人矚目的效應。然而至少有40%的新化合物是因其吸收、分布、代謝及排泄特性的不理想而被淘汰。因此,探明GLSBr系列化合物的藥代特征及吸收機制是其能否成為創(chuàng)新抗HBV藥物的關鍵所在。本文旨在試驗研究GLSBr系列化合物的藥代動力學特征,探明其優(yōu)勢化合物的
2、吸收機制,為GLSBr系列化合物的優(yōu)選和研發(fā)提供試驗和理論依據(jù)。 方法: 1.首先摸索和建立RP-HPLC檢測GLSBr系列化合物生物樣本的方法,并進行系統(tǒng)的方法學考察。選取48只SD大鼠,隨機分為12組,分別灌胃或尾靜脈注射高低二個劑量組的GLSBr-1、GLSBr-2和GLSBr-3溶液,于給藥前和給藥后自大鼠球后靜脈叢取系列血樣,采用RP-HPLC檢測血中GLSBr濃度。運用DAS2.0軟件求算GLSBr系列化合
3、物的主要藥動學參數(shù)。 2.另取24只SD大鼠,隨機分為6組,分別經(jīng)尾靜脈注射GLSBr-1、GLSBr-2和GLSBr-3溶液,于給藥后10min、2h斷頭處死,取血及肝、腎、腦組織。RP-HPLC測定GLSBr系列化合物的組織濃度。 3.對RP-HPLC測試出的GLSBr-3可疑代謝產(chǎn)物選用LC-MS-MS定性分析代謝物的基本結構,并摸索和建立GLSBr-3原形和代謝物的LC-MS檢測方法,定量測定和分析比較血漿與組織
4、中GLSBr-3原形和該代謝產(chǎn)物濃度的差異性。 4.建立并全面評價Caco-2單層細胞模型的特性,采用該Caco-2細胞模型試驗觀察優(yōu)選的GLSBr-3吸收和轉運過程;考察時間、底物濃度、體系溫度、培養(yǎng)介質(zhì)PH值以及P-gp抑制劑Ver對GLSBr-3在Caco-2細胞中攝取的影響;RP-HPLC測定Caco-2細胞內(nèi)外GLSBr-3的濃度。并運用SPSS12.0、Excel 2003軟件分析和統(tǒng)計處理細胞試驗所得的數(shù)據(jù),探討G
5、LSBr-3在Caco-2細胞攝取和轉運的方式。 結果: 1.建立的血漿樣本和組織樣本RP-HPLC/LC-MS檢測方法具有較高的靈敏度和專屬性,方法學考察結果符合生物樣本分析的要求。 2.GLSBr-1和GLSBr-2的體內(nèi)過程符合二室模型:當80mg/kg GLSBr-1,11mg/kg GLSBr-2時,符合一級動力學過程,GLSBr-1和GLSBr-2在大鼠體內(nèi)的t1/2z分別為4.56±1.67h和0.
6、95±1.21h:且GLSBr-1在體內(nèi)停留的時間明顯比GLSBr-2長(P<0.05);而GLSBr-3在RP-HPLC檢測條件下無法測出。 3.靜注不同劑量的GLSBr-1和GLSBr-2在肝、腎組織中均能測得濃度,其中肝濃度最高:為1.25±0.23和0.61±0.27μg·mL-1;腎濃度其次:為0.51±0.37和0.26±0.08μg·mL-1:GLSBr-1在腦中測得的濃度為0.34±0.10μg·mL-1,而GL
7、SBr-2在腦組織中無法測到。這種組織分布特點有利于GLSBr-1和GLSBr-2在肝中發(fā)揮藥物作用。 4.在大鼠血漿中,RP-HPLC檢測未顯示GLSBr-3色譜峰,但卻穩(wěn)定的出現(xiàn)另一與濃度密切相關的可疑代謝峰,經(jīng)LC-MS-MS分析測試,該代謝產(chǎn)物是GLSBr-3由C21H22N4O3FSBr分子酯鍵水解為C19H18N4O3FSBr而來。LC-MS檢測結果表明,雖然小鼠血漿中GLSBr-3的此代謝物濃度高于原形藥濃度;但小
8、鼠肝、腎組織中GLSBr-3的濃度卻明顯高于代謝物,且GLSBr-3在肝中濃度最高:0.79±0.08μg·mL-1,持續(xù)時間長達8h以上,表明GLSBr-3具有肝趨向分布的優(yōu)勢。 5.Caco-2細胞攝取GLSBr-3隨著時間的增加而增多,在濃度為6.25~50μg/mL范圍內(nèi),隨著GLSBr-3濃度的增加攝取量呈線性遞增,未出現(xiàn)飽和現(xiàn)象,但溫度對GLSBr-3的攝取量有著顯著的影響(P<0.05),PDR值為1.335±0.
9、141,這提示Caco-2細胞攝取GLSBr-3有被動擴散與主動轉運兩種方式。因為P-gp的特異性抑制劑維拉帕米不能影響GLSBr-3的攝取,所以GLSBr-3可能不是P-gp的底物。 結論:建立的GLSBr系列化合物及代謝物的RP-HPLC/LC-MS檢測方法可用于本試驗研究;GLSBr-1和GLSBr-2在大鼠體內(nèi)的藥代動力學過程符合二室模型特征,GLSBr系列化合物在大鼠組織中的分布特點是肝>腎>腦,這有利于其在肝中發(fā)揮
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