纈沙坦肽類化合物的設計合成及吸收和藥代動力學研究.pdf

1、高血壓是最常見的心血管疾病之一,也是導致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤發(fā)病率和病死率升高的主要危險因素,嚴重威脅人類的健康。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是臨床上治療高血壓應用最多和最重要的兩類藥物。
　　 纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑中的杰出代表藥物,具有高效、服用方便、劑量小、副作用小等特點,已成為臨床上治療高血壓的一線藥物。但是,纈沙坦在腸道的吸收不好,只占給藥量的24％,從而導致生

2、物利用度低,人體的平均生物利用度為25％(10～35％)。
　　 在人體的小腸上皮細胞上存在肽轉(zhuǎn)運載體PepT1,可以借助它吸收腸道中的小肽和類肽藥物。
　　 本課題以PepT1為靶點,以纈沙坦為先導化合物,設計合成了14個纈沙坦擬肽類化合物,完成了目標化合物的結構確證,采用大鼠小腸灌流實驗考察目標化合物在腸道的吸收情況,發(fā)現(xiàn)9個化合物在腸道的吸收比纈沙坦高；選擇兩個吸收好的化合物進行了腸道穩(wěn)定性實驗,發(fā)現(xiàn)化合物在腸道穩(wěn)

3、定；并進行了體內(nèi)藥代動力學的實驗。
　　 本課題初步總結了纈沙坦擬肽類化合物與PepT1之間的構效關系,單個氨基酸甲酯或乙酯要比二肽甲酯的吸收高,羧基酯化的化合物比羧基化合物的吸收高,單個氨基酸甲酯或乙酯之間的吸收沒有明顯差異,氨基酸或二肽之間的吸收沒有明顯差別。
　　 本課題首次系統(tǒng)地設計并合成了纈沙坦的擬肽類衍生物,評價衍生物在腸道的吸收、穩(wěn)定性以及體內(nèi)藥代動力學的情況。為改善纈沙坦的藥動學參數(shù),尤其是生物利用度低的