代謝綜合征患者內脂素水平及與Tribble 3基因多態(tài)性的相關研究.pdf

1、研究背景：
　　 代謝綜合征(MS)是以中心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖調節(jié)受損、高血壓、血脂異常為共同病理生理基礎，以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特點的一組臨床癥候群。它的每一種組分都是心血管病的危險因素，各種組分的協(xié)同致病作用更強。流行病學資料顯示，MS與冠心病和動脈粥樣硬化密切相關，MS患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率明顯升高，因此，從發(fā)病機制層面深入研究MS與心血管疾病之間的關系，對制定和建立有效的防治措施，降低MS患者

2、心血管疾病的發(fā)病和死亡具有重要的戰(zhàn)略意義。
　　 MS發(fā)病機制十分復雜，近年來，炎癥和遺傳因素在MS發(fā)病機制中的地位越來越引起人們的重視。目前認為脂肪組織分泌的多種脂肪因子同時也是炎癥介質。內脂素是一種新型的有類胰島素樣作用的脂肪因子，最近在人動脈粥樣瘢塊組織中發(fā)現(xiàn)了內脂素，研究表明它在炎癥發(fā)生中具有重要作用。迄今為止，在MS和頸動脈粥樣硬化患者中內脂素的血漿水平的變化及與患者某些臨床指標及IMT相關的研究罕見報道并且尚有爭議。

3、
　　 MS除了受環(huán)境因素的影響，遺傳因素在其發(fā)病中也起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗作為MS的重要病因之一也受遺傳因素的影響。人類TRB3基因作為tribbles的同源物，被證實為胰島素抵抗和糖尿病的候選基因，近年來成為研究的熱點。有研究表明TRB3基因Q84R(+251A/G)多態(tài)性與胰島素抵抗和相關的心血管疾病風險有著密切的聯(lián)系。但TRB3與內脂素的聯(lián)系國內外尚未見文獻報道。MS患者的血清內脂素水平如何變化?合并動脈粥樣硬

4、化者其水平是否有進一步的改變?內脂素與MS各組分及IMT有何聯(lián)系?TRB3基因+251A/G多態(tài)性與內脂素在MS中有無關系?鑒于以上問題，構成本研究的設計思路和研究目的。
　　 研究目的：
　　 (1)檢測MS患者血清內脂素水平，探討其與MS各組分的關系；
　　 (2)檢測MS患者頸動脈結構與功能改變，探討內脂素與頸動脈IMT、斑塊及血管內徑的關系；
　　 (3)檢測TRB3基因+251A/G的基因分型，

5、探討TRB3基因+251A/G多態(tài)性與內脂素的關系。
　　 研究對象與方法：
　　 選擇參與者253例進行病例一對照研究：其中MS組139例(平均年齡54±8歲，男性61例，女性78例)，正常對照組114例(平均年齡54±8歲，男性44例，女性70例，)，兩組間性別和年齡均相匹配。MS組按有無頸動脈粥樣斑塊進一步分為兩組進行分析。對所有參與者進行體格檢查，測量身高、體重、腰圍、臀圍和血壓等，并詢問既往史、用藥史、家族史等

6、。所有參與者均經(jīng)隔夜禁食12～14小時，次日清晨抽取空腹肘靜脈血，測定空腹血糖(FBG)、胰島素、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、尿酸(UA)；內脂素的測量采用EIA法；采用酚/氯仿法提取全血DNA，-80℃保存?zhèn)溆?。采用GE vivid7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～10MHz。應用高分辯率外周血管超聲技術，檢測MS患者頸動脈結構和功能改變；采用PCR-限制

7、性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)法分析TRB3基因型和等位基因頻率，分析內脂素與MS及其各組分及TRB3基因多態(tài)性的相關性。
　　 結果：
　　 (1)對照組和MS組臨床與生化特征比較：兩組年齡和性別差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。與對照組相比較，MS組BMI，腰臀比，收縮壓，舒張壓，TG，TC，LDL-c，F(xiàn)BG，胰島素，HOMA，HbAlc，UA顯著升高；HDL-c顯著減低(P＜0.001)。
　　 (

8、2)MS患者血清內脂素、IMT和頸動脈內徑的變化：與對照組相比較，MS組內脂素，Max-IMT，Mean IMT，頸動脈內徑顯著升高(P＜0.001)。
　　 (3)有頸動脈斑塊的MS組和無頸動脈斑塊的MS組及對照組的臨床與生化特征比較：與對照組相比較，有頸動脈斑塊的MS組和無頸動脈斑塊的MS組BMI，腰臀比，收縮壓，舒張壓，TG，TC，LDL-c，F(xiàn)BG，胰島素，HOMA，HbAlc，UA均顯著升高；HDL-c均顯著減低。(P

9、＜0.001)
　　 (4)有頸動脈斑塊的MS組患者血清內脂素、IMT和頸動脈內徑的變化：與無頸動脈斑塊的MS組相比較，有頸動脈斑塊的MS組內脂素，Max-IMT(P＜0.001)，MeanIMT(P＜0.01)顯著升高，頸動脈內徑升高，但無達到統(tǒng)計學差異標準。
　　 (5)內脂素與各指標間的Pearson線性相關、及多因素線性逐步回歸分析結果：內脂素水平與TC(R=0.192，P=0.015)，LDL-c(R=0.21

10、9，P=0.007)和HOMA(R=0.163，P=0.010)呈線性相關；多因素線性逐步回歸分析結果顯示，內脂素水平與LDL-c(R=0.219，P=0.013)獨立相關。
　　 (6)max-IMT與各指標間的Pearson線性相關、及多因素線性逐步回歸分析結果：max-IMT水平與年齡(R=0.215，P=0.012)，舒張壓(R=-0.162，P=0.044)和內脂素水平(R=0.282，P=0.001)呈線性相關；多因

11、素線性逐步回歸分析結果顯示，max-IMT水平與年齡(R=0.230，P=0.012)和內脂素水平(R=0.293，P=0.001)獨立相關。
　　 (7)用內脂素水平來預測合并頸動脈粥樣硬化的MS的ROC曲線：Log內脂素＞1.08ng/ml對于檢測具有頸動脈斑塊的MS患者的敏感性是70％，特異性是67％。
　　 (8)TRBs3的+251A/G基因分型：PCR產物長度為593bp，GG基因型含有MspI酶切位點，酶切

12、后產生297bp和296bp兩個片段，由于297bp和296bp兩個片段分子量大小接近，在凝膠電泳成像后融合為一條帶，QQ基因型酶切位點消失，酶切后仍為593bp，QR基因型：593bp和297bp，RR基因型297bp。
　　 (9)TRIB3的基因多態(tài)性與內脂素水平在MS中的比較：對照組間三種基因型的內脂素水平無顯著性差異。MS組RR84型的內脂素水平明顯高于QQ84型(P＜0.01)和QR84型(P＜0.05)。(10)M

13、S不同TRIB3+251A/G基因型與內脂素水平之間的相關分析：MS的QQ基因型與內脂素水平無顯著相關(P=0.227)；MS的RR基因型與內脂素水平顯著相關(P=0.009)。
　　 結論：
　　 (1)MS患者的血清內脂素水平顯著升高；合并頸動脈粥樣斑塊患者的內脂素升高尤為明顯，提示內脂素不僅參與了MS的發(fā)病，而且參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，有可能是MS和動脈粥樣硬化之間的橋梁。
　　 (2)MS患者的內

14、脂素水平與LDL獨立相關；內脂素水平是頸動脈max-IMT的獨立危險因素，提示著內脂素和膽固醇代謝之間有密切的關系，有可能部分通過調節(jié)血脂代謝參與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
　　 (3)MS患者TRIB3+251A/G構建的3種基因型中，RR84型的內脂素水平顯著高于QQ84型和QR84型，提示TRB3存在基因多態(tài)性有可能對內脂素具有調控作用。
　　 (4)MS患者的RR84基因型與內脂素水平顯著相關，提示MS患者TRI