CD147-CD98hc復(fù)合體表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的相關(guān)性及機(jī)制研究.pdf

1、背景：肺癌是由肺部腫瘤細(xì)胞在肺部的擴(kuò)散引起的，在世界范圍內(nèi)，肺癌是男性和女性最常見(jiàn)的癌癥死亡的原因，每年約有130萬(wàn)人死亡。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌主要類(lèi)型有三種：鱗狀細(xì)胞肺癌，腺癌，大細(xì)胞肺癌。CD147/EMMPRIN（細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑）是一種高度糖基化的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。一系列的前期研究表明，CD147在各種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，并且其高表達(dá)與腫瘤惡性程度顯著相關(guān)。CD147在腫瘤微環(huán)境

2、中誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的分泌，從而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究表明，CD147可以在細(xì)胞代謝、凋亡、血管生成和抗藥性等方面發(fā)揮作用，是一種多功能的蛋白。CD98是一種細(xì)胞表面二聚體，由CD98hc與六種不同的輕鏈中的一條所組成。CD98hc主要通氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)來(lái)發(fā)揮作用。CD98hc還可以與整合素β亞單位作用，從而介導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞的遷移、生存、增殖和粘附、極化。近來(lái)，大量的研究表明，CD98hc在許多腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，并與腫

3、瘤的發(fā)育、進(jìn)展和遷移相關(guān)。以往研究表明，CD147和CD98hc均可以單獨(dú)作為肺癌預(yù)后的分子標(biāo)志物。已有的研究報(bào)道表明，CD147與CD98重鏈（CD98hc）在某些腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上形成復(fù)合體結(jié)構(gòu)。然而，該復(fù)合體在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中是否存在、和NSCLC患者預(yù)后是否相關(guān)，尚沒(méi)有明確答案。
　　方法和結(jié)果：在本研究中，我們首先對(duì)241個(gè)NSCLC患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行了CD147與CD98hc的免疫組化染色，結(jié)果顯示，CD14

4、7和CD98hc分子在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)均顯著高表達(dá)，明顯高于相應(yīng)的正常肺組織。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，CD147和CD98hc分子的表達(dá)水平在肺癌組織中具有相關(guān)性(P<0.001)，隨后我們運(yùn)用8株肺癌細(xì)胞株對(duì)這兩種分子表達(dá)相關(guān)性做了進(jìn)一步驗(yàn)證。組織水平的免疫組化熒光雙標(biāo)結(jié)果顯示，CD147分子和CD98hc分在肺癌腫瘤的表達(dá)上存在著共定位，均表達(dá)在細(xì)胞膜上。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該兩種蛋白能夠高度特異性地相互沉淀，表明兩者在肺癌細(xì)胞中能

5、夠形成復(fù)合體。我們進(jìn)一步運(yùn)用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析方法研究了CD147與CD98hc共表達(dá)對(duì)于患者預(yù)后的意義。與雙陰NSCLC患者（CD147-/CD98hc-）相比，雙陽(yáng)患者（CD147+/CD98hc+）表現(xiàn)出明顯的低生存率（危險(xiǎn)比率為2.14,P=0.031）和高復(fù)發(fā)率（危險(xiǎn)比率為2.04，P=0.022）。同時(shí)，為了進(jìn)一步探索CD147-CD98hc復(fù)合物在肺癌細(xì)胞中的作用機(jī)制，MTT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CD147與CD98hc的低表達(dá)