退障凝膠的制劑學(xué)研究.pdf

1、退障凝膠的制劑學(xué)研究 退障眼膏，原載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第十二冊(cè)，具有明目退翳之功效，用于治療初發(fā)白內(nèi)障及角膜斑翳。現(xiàn)代研究表明，退障眼膏通過提高睫關(guān)肌舒縮能力，增強(qiáng)晶狀體彈性，抑制晶狀體混濁發(fā)展及興奮視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的新陳代謝作用，進(jìn)而達(dá)到提高視力目的。退障眼膏為油膏劑，有油膩感、易糊視且存在生物利用度低、患者依從性差的缺點(diǎn)，為改善眼膏劑的不足，本實(shí)驗(yàn)以高分子輔料為基質(zhì)，制備了透明度好，黏附性好，與眼粘

2、膜具有良好耦合性的凝膠劑，并對(duì)其提取工藝、處方組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、體外釋藥特性、眼部刺激性、過敏性、穩(wěn)定性進(jìn)行了全面的研究和評(píng)價(jià)，具體內(nèi)容包括以下幾個(gè)部分： 1、提取工藝的研究對(duì)方藥的提取工藝進(jìn)行了研究，通過正交試驗(yàn)確定其提取工藝為：加水煎煮3次，分別加水12、10、10倍，煎煮時(shí)間均為1 h，藥液濃縮至藥材：藥液≈1：2，離心，加三倍乙醇，靜置過夜，濾過，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對(duì)密度1.4(20℃時(shí)測(cè))的稠膏，作為原

3、料藥。 2、基質(zhì)輔料種類的篩選研究以性狀、鋪展性、穩(wěn)定性等為指標(biāo)，對(duì)退障凝膠的基質(zhì)輔料的種類進(jìn)行了篩選。結(jié)果表明，以阿拉伯膠、明膠、西黃耆膠制備的退障凝膠細(xì)膩度差、不透明，以CMC為基質(zhì)制備的退障凝膠顏色深，幾乎不透明，而以CP系列及HPMC制備的退障凝膠性狀較佳，為透明的紅褐色半固體，氣微，其中尤以CP-980制備的凝膠劑清澈透明，載藥量大適宜作眼用凝膠劑的基質(zhì)。 3、成型工藝的研究在凝膠制備工藝篩選過程中發(fā)現(xiàn)，膠液的

4、配制方法對(duì)成品性狀影響不大；pH調(diào)節(jié)劑的選擇，以10％。NaHCO<,3>作pH調(diào)節(jié)劑制成的凝膠劑性狀較佳；pH調(diào)節(jié)劑的加入的先后對(duì)成品的氣味影響較大，后加pH調(diào)節(jié)劑制成的凝膠劑有皂味，考慮眼用制劑對(duì)刺激性的要求，工藝最終定為：CP-980、HPMC-K4M用甘油潤濕加水溶脹制備膠液，加10％NaHCO<,3>調(diào)pH偏堿性，得凝膠基質(zhì)，再加入提取物制成凝膠劑。 4、處方的優(yōu)化研究采用CCD-RSM設(shè)計(jì)對(duì)退障凝膠基質(zhì)處方中基質(zhì)、增粘劑的比

5、例進(jìn)行了優(yōu)化。以黏度、流變學(xué)，大黃素、大黃酚的累積釋放度為考察指標(biāo)，利用Statistica 6.0進(jìn)行回歸分析，建立黏度，大黃素、大黃酚的累積釋放度數(shù)學(xué)模型，根據(jù)數(shù)學(xué)模型描繪效應(yīng)面，通過效應(yīng)面疊加法處理得到最佳處方比例范圍為：CP-980 1.8～2.1％，HPMC-K4M 0.2～0.6％，通過驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)觀察值與預(yù)測(cè)值的偏差很小，所建立的數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)性能愈好，最終確定2％CP-980、0.5％HPMC-K4M為最佳基質(zhì)配方。

6、 5、體外釋藥特性的研究采用透析膜擴(kuò)散法對(duì)退障凝膠與退障眼膏進(jìn)行了體外釋藥比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，退障凝膠24 h內(nèi)大黃素，大黃酚的體外釋放，均為非Fick擴(kuò)散(即擴(kuò)散和骨架溶蝕同時(shí)進(jìn)行)。凝膠在釋放介質(zhì)中的釋放分兩個(gè)階段，第一階段是前兩小時(shí)，這一階段釋藥較快，大黃素，大黃酚的累積釋放度均在20％左右；第二階段為穩(wěn)定的釋藥階段，24小時(shí)后大黃素，大黃酚的累積釋藥均達(dá)90％以上，而眼膏劑釋藥度僅在10％左右，凝膠劑體外釋藥較眼膏劑完全，提

7、高了生物利用度。 6、刺激性、過敏試驗(yàn)的研究觀察了家兔經(jīng)眼單次涂抹和多次涂抹退障凝膠對(duì)家兔眼睛所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。結(jié)果表明：肉眼觀察6、24、72小時(shí)至七天，各只動(dòng)物均未見角膜、虹膜及結(jié)膜的明顯刺激反應(yīng)，退障凝膠對(duì)家兔的眼睛無刺激性反應(yīng)。退障凝膠經(jīng)多次涂抹給藥，對(duì)豚鼠未見皮膚過敏反應(yīng)。 7、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究采用液一液萃取法、柱色譜等多種方法分離純化了被測(cè)成分，排出了凝膠基質(zhì)輔料對(duì)被測(cè)成分的干擾，從而建立了制劑中羌活、決明

8、子、何首烏、威靈仙的薄層鑒別方法，建立了退障凝膠中大黃素、大黃酚的含量HPLC測(cè)定方法，并對(duì)其含量作了限定：每1g凝膠以大黃素計(jì)不得低于14.4 μg，以大黃酚計(jì)不得低于54.0μg 。 8、穩(wěn)定性的研究對(duì)退障凝膠的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察：以性狀(外觀、顏色、粘稠度、分層、絮凝等)、pH值、含量測(cè)定等為考察指標(biāo)，對(duì)退障凝膠進(jìn)行了光加速、高溫、低溫、冷凍、離心等影響因素試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)退障凝膠對(duì)光不穩(wěn)定，粘性下降，提示需避光保存；在避光材