TRAIL-TRAIL受體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及其信號傳遞途徑的研究.pdf

1、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)發(fā)現(xiàn)于1995年，是腫瘤壞死因子(TNF)超家族的成員。目前，在人類中已發(fā)現(xiàn)5種TRAIL受體，分別是：DR4、DR5、DcR1、DcR2和OPG。在這些受體中，DR4和DR5的胞內(nèi)區(qū)擁有完整的死亡結(jié)構(gòu)域，因此能夠介導(dǎo)相關(guān)信號途徑的激活。而DcR1卻沒有死亡結(jié)構(gòu)域，DcR2也只有一個截短的死亡結(jié)構(gòu)域，OPG是這五種受體中唯一的可溶性蛋白，這三種受體均不能介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 TRAIL能夠誘

2、導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡而對大部分正常細(xì)胞沒有毒害，因此TRAIL被視為有著臨床應(yīng)用前景的腫瘤治療藥物。與TRAIL處理一樣，TRAIL受體過表達(dá)同樣可以在很多細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一旦與TRAIL結(jié)合以后，TRAIL受體能夠募集一系列接頭分子，從而引發(fā)相應(yīng)的信號傳遞途徑。 TRAIL及其受體相關(guān)的研究工作大部分都集中在細(xì)胞凋亡上，至今人們對其生理學(xué)功能仍知之甚少。與其它TNF超家族成員相比，TRAIL在免疫系統(tǒng)廣泛表達(dá)，包括激活的T細(xì)

3、胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。并且DR4和DR5也廣泛表達(dá)于許多正常組織，例如脾，外周血淋巴細(xì)胞和胸腺。雖然TRAIL及其受體同時表達(dá)于眾多正常細(xì)胞，但是并不誘導(dǎo)這些細(xì)胞的凋亡。這些事實表明TRAIL和TRAIL受體除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以外，還有更為復(fù)雜的生理功能。 為了探尋TRAIL受體的生理功能，本研究分別在293T，MDA—MB—231和HCT—116中過表達(dá)DR4和DR5，以檢測TRAIL受體過表達(dá)

4、能否激活炎癥反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)DR4或DR5過表達(dá)能夠誘導(dǎo)IL—8、TNF-α、CCL20、MIP—2和MIP—1β等炎癥因子的分泌，而且這一過程依賴于NF—κB的激活；DR4或DR5過表達(dá)激活炎癥炎癥因子的分泌是死亡受體胞外區(qū)非依賴的；TRAF2—NIK—IKKα/β和FADD—Caspases信號途徑都與TRAIL受體過表達(dá)引起的炎癥反應(yīng)和NF—κB激活有關(guān)。 本文進(jìn)一步利用人重組可溶性TRAIL處理293T和HCT—116細(xì)胞，發(fā)

5、現(xiàn)TRAIL上調(diào)IL—8，CCL20，MIP—2，MIP—1β和MCP—1的表達(dá)，這一過程依賴于NF—κB的激活；RIP對TRAIL誘導(dǎo)的炎性趨化因子分泌是不可缺少的，但TRADD和TRAF2與此過程關(guān)系不大；p38 MAPK在TRAIL誘導(dǎo)趨化因子的過程中起重要調(diào)節(jié)作用；還在HCT116的皮下移植瘤模型中證實TRAIL同樣可以在體內(nèi)激活炎性趨化因子的分泌。 本項研究報告了TRAIL及其受體可介導(dǎo)一系列炎性細(xì)胞因子的釋放，并揭示