Truncated ApoE4在AD發(fā)病中的作用及機制研究.pdf

1、華中科技大學博士學位論文dApoE4在AD發(fā)病中的作用及機制研究姓名：周潔申請學位級別：博士專業(yè)：生物化學與分子生物學指導教師：馮友梅20060410華中科拄乏學締哥壓學茬2006屆穗t學位話iTruncatedApoE4在AD發(fā)病中的作用及機制研究博士研究生導師周潔馮友梅教授摘要老年性癡呆(Alzheimerdesease，AD)是一種原發(fā)型、成年型、皮層癡呆，其主要病理改變?yōu)樯窠浽w維纏結(neurofibrillarytangle

2、s，NFTs)和老年斑(senileplaques，SP)的形成。NFTs的主要成份是過度磷酸化的微管相關tau蛋白和神經細絲。SP的主要成份是聚集的B淀粉樣蛋白(arnyloidpeptidebeta，A13)。在NFTs和SP中，均發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)的存在。統(tǒng)計資料表明，攜帶有ApoE￡4等位基因的個體其NFTs的數目顯著增加，且NFTs的數目與AD病人的癡呆程度成正相關。目前人們普遍認為a

3、poe4是AD的易患因素，具有apoe4的個體其患AD病的危險性升高，并可使AD發(fā)病年齡提前。但其機制仍未十分明了。最新研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織中存在截斷的apoE4片段(為c末端的272299位氨基酸殘基被蛋白酶水解截去的apoE4片段，以下記為truncatedapoE4)；并且在AD腦的NFTs中也存在大量的truncatedapoE4片段，而非全長apoE4。迸一步研究發(fā)現(xiàn)：在全長apoE4轉基因鼠中僅老齡鼠出現(xiàn)老年斑，幼齡鼠未

4、見病理改變。而truncated—apoE4轉基因鼠在幼齡即形成老年斑。這些研究強烈提示truncated—apoE4可能是在AD病變中發(fā)揮作用的apoE4分子。因此，探討truncated—apoE4與AD腦的兩大病理改變之間的聯(lián)系是有關研究領域的熱點課題。truncated—apoE4只在C末端缺失了28個氨基酸，此片段并不屬于apoE4已知的功能域。那么此片段的缺失對apoE4的功能產生了什么影響呢本研究從分子水平、細胞水平和動物