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文檔簡介
1、藥物輸送系統(tǒng)能夠減少藥物降解及損失,降低藥物副作用,提高生物利用度,因而對(duì)它的研究越來越受到廣泛的重視。兩親性生物相容性可降解高分子由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu),可以在水中自組裝,形成各種形式的聚集體,如膠束、囊泡等。這些聚集體可以包載藥物分子,并逐漸成為藥物輸送載體的重要研究領(lǐng)域。
聚磷酸酯是一種生物相容性好、易修飾和官能化的生物可降解高分子,在醫(yī)用生物材料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,是一種優(yōu)良的藥物載體材料。本文基于聚磷酸酯材料,成功合成
2、了一系列兩親性共聚物,對(duì)其組成和結(jié)構(gòu)作了表征,并研究了其在水溶液中的自組裝行為;以紫杉醇為模型藥物,研究了其對(duì)疏水性藥物的裝載和釋放性質(zhì)。具體工作內(nèi)容如下:
第一,以異辛酸亞錫為催化劑,4-臂星形聚己內(nèi)酯(ssPCL)為大分子引發(fā)劑,通過環(huán)狀磷酸酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)合成了一系列4-臂星型兩親性嵌段共聚物(ssPCL-PEEP)。通過改變引發(fā)劑和單體投料比調(diào)節(jié)聚合物的組成,并利用凝膠滲透色譜(GPC)、NMR和FT-IR等進(jìn)
3、行了表征。以重水為溶劑的1H NMR譜和熒光探針法證明這些兩親性共聚物在水溶液中自組裝成以PCL為核、PEEP為殼的膠束,其臨界膠束濃度約在5.74×10-4 g L-1到3.87×10-3 g L-1之間。研究了ssPCL-PEEP對(duì)疏水性抗腫瘤藥物紫杉醇的包載及釋放,其載藥量在1.62%-3.46%之間;在藥物釋放的初期有微弱的“暴釋”現(xiàn)象,隨著時(shí)間的延長,藥物釋放速率相對(duì)變慢,在400 h后釋放達(dá)到平衡,藥物累積釋放量達(dá)到總量的7
4、0%。此外,體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示這一系列星型聚合物膠束具有良好的生物相容性。該星型聚合物膠束在疏水性藥物輸運(yùn)載體領(lǐng)域上有潛在應(yīng)用前景。
第二,以異辛酸亞錫為催化劑,聚羥基丁酸酯(PHB-diol)為大分子引發(fā)劑,通過環(huán)狀磷酸酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)制備了一系列生物可降解的兩親性三嵌段共聚物聚磷酸酯-聚羥基丁酸酯-聚磷酸酯(PEEP-b-PHB-b-PEEP)。通過GPC、1H NMR、13C NMR和31p NMR對(duì)嵌段共聚物
5、的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明可以通過引發(fā)劑和單體投料比來控制聚合物的組成。以熒光探針技術(shù)、透射電子顯微鏡(TEM)、1H NMR和動(dòng)態(tài)光散射分析證明了聚合物在水溶液可以形成直徑50-200 nm左右的以PHB為核、PEEP為殼的球狀膠束。臨界膠束濃度約為5×10-3-30×10-3g L-1之間。選用紫杉醇為模型藥物,研究了聚合物膠束對(duì)疏水性藥物的包載及釋放行為:聚合物的藥物包載量DLC%在0.117-4.62%之間;聚合物膠束可以
6、延緩紫杉醇的釋放,在釋放初期,有“暴釋”現(xiàn)象的出現(xiàn),隨著時(shí)間的延長,藥物釋放速率相對(duì)變慢,300 h后釋放達(dá)到平衡,累積釋放量約為70%。此外,體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示這一系列兩親性三嵌段共聚物膠束具有良好的生物相容性。
第三,研究了上述兩親性三嵌段聚合物PEEP-b-PHB-b-PEEP的結(jié)構(gòu)和性能關(guān)系。廣角X射線衍射和FT-IR分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明含有PEEP組分較高的聚合物呈現(xiàn)非晶狀態(tài),并且結(jié)晶度下降。偏光顯微鏡觀察聚合物P
7、EEP-b-PHB-b-PEEP在熔融結(jié)晶過程,隨者引入PEEP鏈長的增加,形成球晶的尺寸減小,個(gè)數(shù)增多,且條紋更加不明顯。熱重分析表明PEEP-b-PHB-b-PEEP相比純PHB的分解溫度有所降低。
第四,對(duì)含羥基側(cè)基的嵌段共聚物聚己內(nèi)酯-聚磷酸酯(PCL-b-PHEP)進(jìn)行糖基接枝修飾,側(cè)鏈上接枝D-葡萄糖基,制備了聚合物PCL-b-PHEP-g-GA。通過1H NMR表征了其化學(xué)結(jié)構(gòu)及組成。葡萄糖基的接枝率通過改變
8、羥基活化的數(shù)目進(jìn)行調(diào)節(jié)。聚合物在水中可組裝成膠束結(jié)構(gòu)的聚集體,其臨界膠束濃度在0.08-0.13 g L-1之間,且隨著接枝糖基的數(shù)目的增多而增大。采用紫杉醇為模型藥物包載到聚合物中,其DLC%在1.4-2.46%之間;在釋放初期,有“暴釋”現(xiàn)象的出現(xiàn),隨著時(shí)間的延長,藥物釋放速率相對(duì)變慢,300 h后釋放達(dá)到平衡,此時(shí)約有70%的藥物釋放。葡萄糖基與伴刀豆素蛋白(Con A)相互作用,使PCL-b-PHEP-g-GA膠束與ConA形成
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