內(nèi)源性氫化可的松代謝評價體內(nèi)CYP3A活性研究.pdf

1、目的: 研究內(nèi)源性氫化可的松藥-時曲線下面積(AUCF)和內(nèi)源性氫化可的松6β-羥基化清除率[Clm(6β)]用于評價人體內(nèi)CYP3A活性的可行性。 方法: 1.基礎(chǔ)狀態(tài)下體內(nèi)CYP3A活性的評價101名受試者(50名男性，51名女性)參加了該部分試驗(yàn)。所有受試者試驗(yàn)當(dāng)天單次口服咪達(dá)唑侖(MDZ)7.5mg，于給藥前及給藥后1，4，8，10，24h采集肘靜脈血4mL，同時收集所有受試者0-4，4-8，8-10，1

2、0-24h時段尿樣，所有樣品于-20℃保存待測。其中1h點(diǎn)血樣用于測定血漿1-羥基咪達(dá)唑侖(1-OHMDZ)與MDZ的濃度，兩者比值(MR)作為反映體內(nèi)CYP3A活性的指標(biāo)。各采樣點(diǎn)血漿中內(nèi)源性氫化可的松(F)濃度用于計算0-24h內(nèi)源性氫化可的松藥.時曲線下面積(AUCf)。各時間段尿中6β-羥基氫化可的松(6β-OHF)的濃度用于計算0-24h尿中內(nèi)源性6β-OHF的累積排泄量(X0-24)，X0-24與AUCf的比值即為0-24h

3、內(nèi)源性氫化可的松6β-羥基化清除率[Clm(6β)]。 血漿中1-OHMDZ、MDZ及F濃度和尿中6β-OHF濃度采用高效液相紫外色譜法(HPLC-UV)測定。統(tǒng)計分析采用SPSS12.0軟件進(jìn)行。 2.體內(nèi)CYP3A活性變化評價24名受試者(其中12名男性)參加了試驗(yàn)。采用2×2拉丁方設(shè)計，將受試者隨機(jī)分為2組，每組男女各半。實(shí)驗(yàn)開始1-4天，每天8:00及20:00給予第一組受試者克拉霉素250mg，同時給予第二組受

4、試者安慰劑。為了考察服用MDZ對體內(nèi)F水平的影響，第4天以8:00作為0h，采集第二組1，4，8，10，24h血樣，同時收集0-4，4-8，8-10，10-24h時段尿樣。第5天早上8:00最后一次分別給予第一組與第二組克拉霉素和安慰劑，同時給予兩組受試者M(jìn)DZ7.5mg。于給藥后采集血樣并收集尿樣，采血時間點(diǎn)和尿樣收集時間段同前。所有樣品于-20℃保存待測。洗脫2周后，兩組交換服藥并采集生物樣品。 用于反映體內(nèi)CYP3A活性的

5、指標(biāo)MR值的計算方法，AUCF及Clm(6β)計算方法均與第一部分試驗(yàn)一致。 血中1-OHMDZ、MDZ及F濃度和尿中F、6β-OHF濃度采用HPLC-UV測定。統(tǒng)計分析采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行。 結(jié)論: 1.如果充分考慮腎功能的影響以及氫化可的松其他代謝產(chǎn)物，內(nèi)源性氫化可的松藥-時曲線下面積(AUCF)及內(nèi)源性氫化可的松6β-羥基化清除率[Clm(6β)]可能可以作為評價基礎(chǔ)狀態(tài)體內(nèi)CYP3A活性的指標(biāo)。