凝血酶誘發(fā)人支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及其機(jī)制研究.pdf

1、山東大學(xué)博士學(xué)位論文凝血酶誘發(fā)人支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及其機(jī)制研究姓名：曹守冬申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)（呼吸系?。┲笇?dǎo)教師：肖偉20060516山東大學(xué)博士學(xué)位論文凝血酶誘發(fā)人支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及其機(jī)制研究博士研究生：曹守冬導(dǎo)師：肖偉教授專業(yè)：內(nèi)科學(xué)(呼吸系病)摘要人們普遍接受這樣的事實：惡性腫瘤病人體內(nèi)由于凝血因子過度產(chǎn)生，血液常呈高凝狀態(tài)并易發(fā)生深靜脈血栓形成(Deepvenousthrombosis，DVT)或靜脈血栓栓

2、塞(Venousthromboembolism，vTE)。然而，凝血系統(tǒng)的激活并不僅僅是惡性腫瘤的繼發(fā)反應(yīng)，凝血系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞與蛋白激活后也與腫瘤的生長與擴(kuò)散有關(guān)。早在一百多年前，Trousseau就提出，凝血和癌癥從發(fā)病起始直至病人死亡就一直糾纏在一起。表面上健康的個體出現(xiàn)特發(fā)性DVT，可被看作是隨后發(fā)生腫瘤的征兆，并被命名為Trousseau綜合征。特發(fā)性DVT后最初2年內(nèi)罹患某些癌癥的危險性約為10％，而且這種危險性可持續(xù)25年或更

3、長時間。另有文獻(xiàn)報道，特發(fā)性DVT患者25％最終臨床診斷出惡性腫瘤，而繼發(fā)性DVT者只有4％。而MillerGJ等的一項流行病學(xué)定群研究表明，凝血系統(tǒng)持續(xù)激活，體內(nèi)凝血酶(Thrombin)濃度升高但臨床并未診斷為惡性腫瘤的男性被調(diào)查者在隨訪中死于癌癥者高于凝血狀態(tài)正常者，且絕大多數(shù)為消化道腫瘤。由此看來，凝血紊亂和惡性腫瘤之間可能存在更為復(fù)雜的機(jī)制。在臨床診斷癌癥之前的數(shù)年時間內(nèi)，凝血酶是否作為一種直接腫瘤啟動子持續(xù)地發(fā)生作用凝血酶(

4、Thrombin)是促進(jìn)凝血級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵酶之一，最近的研究表明凝血酶除了促進(jìn)凝血外，還可調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，體外舒張臍動脈血管，調(diào)節(jié)人眼晶體的生長，引起腦細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，刺激肺上皮細(xì)胞分泌血小板源生長因子一AB，作為一種生長因子促進(jìn)組織損傷修復(fù)，引發(fā)多種類型細(xì)胞有絲分裂反應(yīng)和細(xì)胞增殖等。在小鼠成纖維細(xì)胞系(BALB／c3T3細(xì)胞)，凝血酶起腫瘤啟動劑或弱完全致癌物的作用。但BALB／c3T3細(xì)胞隨著傳代次數(shù)增加，容易自發(fā)轉(zhuǎn)化。相反，人