丙戊酸鈉對(duì)癲癇女性患兒垂體-性腺軸影響的研究.pdf

1、目的：癲癇是小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的慢性疾病，兒童期發(fā)病率很高，嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育期患兒的身體健康。目前治療癲癇主要依靠長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物來(lái)控制發(fā)作，一般抗癲癇藥需服用2～4年。目前對(duì)癲癇治療的目的不僅僅是控制發(fā)作，提高癲癇患者的生存質(zhì)量也是臨床醫(yī)生十分關(guān)心的問(wèn)題。近年來(lái)，抗癲癇藥與內(nèi)分泌之間的關(guān)系日益受到重視。丙戊酸鈉(ValproicacidVPA)是傳統(tǒng)的一線抗癲癇藥，對(duì)大部分癲癇類型都有效。但長(zhǎng)期的臨床使用觀察到，經(jīng)丙戊酸鈉治療后女性

2、癲癇患者可出現(xiàn)月經(jīng)異常、多囊卵巢、高雄激素血癥等。癲癇患兒服用丙戊酸鈉后的體重增加也很常見(jiàn)，可影響患兒的代謝和內(nèi)分泌功能，引發(fā)其它疾病，導(dǎo)致患兒及家長(zhǎng)對(duì)藥物的依從性下降。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)丙戊酸鈉如何引起服藥患兒內(nèi)分泌功能紊亂的機(jī)制尚未明確，對(duì)兒童性激素影響的研究就更少，兒童時(shí)期性激素水平有無(wú)異常變化，對(duì)青春期發(fā)育乃至成年以后身體發(fā)育是否有影響，目前仍是醫(yī)學(xué)研究的盲點(diǎn)。 正常人體的性成熟依賴于下丘腦-腺垂體-性腺軸的活動(dòng)，其功能的發(fā)

3、育是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程。即下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)、腺垂體分泌促性腺激素(Gn)，性腺分泌性激素(雌激素、雄激素)，它們之間存在負(fù)反饋機(jī)制。健康女性進(jìn)入青春期后，隨著下丘腦對(duì)性激素的負(fù)反饋?zhàn)饔妹舾行灾饾u降低，GnRH分泌開(kāi)始增加，使下丘腦-腺垂體-性腺軸功能活躍，逐漸進(jìn)入性成熟期。其中腺垂體分泌的促性腺激素主要有FSH、LH等，而性腺分泌的雌激素其主要成分即為E2。通過(guò)下丘腦-腺垂體-性腺軸的活動(dòng)，女性內(nèi)、外生殖器官逐漸發(fā)育

4、成熟，第2性征出現(xiàn)。 目的:探討癲癇女性患兒應(yīng)用丙戊酸鈉治療后性激素有無(wú)變化及變化的可能機(jī)制，了解藥物對(duì)機(jī)體的影響，做到個(gè)體化用藥，提高服用抗癲癇藥物的依從性，為改善癲癇患兒的生存質(zhì)量提供科學(xué)的理論依據(jù)。 方法： 1.研究對(duì)象：選擇2004年9月～2005年10月在河北省兒童醫(yī)院門(mén)診就診和住院治療的1～10歲的癲癇女性兒童40名。所有病例根據(jù)臨床表現(xiàn)和常規(guī)腦電圖或動(dòng)態(tài)腦電圖進(jìn)行診斷和分類。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1983年全

5、國(guó)小兒神經(jīng)會(huì)議制定的“小兒癲癇發(fā)作形式的分類方法”。經(jīng)家長(zhǎng)同意丙戊酸鈉(德巴金糖漿：為杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn))治療的進(jìn)入觀察組，發(fā)病時(shí)間1年以上的14人，1個(gè)月至1年18人，1個(gè)月以內(nèi)8人；其中全身性發(fā)作21人，部分性發(fā)作19人，平均年齡4.92±3.95歲。服藥前填寫(xiě)觀察表和測(cè)身高、體重、血常規(guī)、查肝功能并抽取2ml靜脈血留測(cè)雌二醇(E2)、促卵泡刺激素(FSH)和睪酮(T)水平。服藥方法：每天每公斤體重20～40mg，分兩次

6、口服。服藥1月及3月時(shí)分別測(cè)身高、體重，查肝功能，詢問(wèn)服丙戊酸鈉期間的不良事件，取2ml靜脈血留測(cè)雌二醇(E2)、促卵泡刺激素(FSH)和睪酮(T)。 正常健康對(duì)照組20例，為同期本院兒保科健康體檢女性兒童，無(wú)內(nèi)分泌疾患及激素類藥物接觸史，年齡≤3歲6人，4～7歲8人，8～10歲6人，平均年齡5.50±2.95歲。取晨起空腹靜脈血2ml離心提取血清留測(cè)雌二醇(E2)、促卵泡刺激素(FSH)和睪酮(T)。 2.雌二醇、促卵

7、泡刺激素、睪酮的測(cè)定：均采用放射免疫測(cè)定法。取晨起空腹靜脈血2ml，3500轉(zhuǎn)/分，離心15分鐘后取血清，溶血標(biāo)本剔除，-70℃冰箱保存。E2、FSH、T試劑盒由天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司提供。標(biāo)本上機(jī)測(cè)定，結(jié)果由自動(dòng)γ-計(jì)數(shù)儀直接讀出結(jié)果。嚴(yán)格按產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)操作。 結(jié)論： 1.1～10歲健康女性兒童的血清睪酮、雌二醇、促卵泡刺激素水平和年齡大小無(wú)相關(guān)性，此期性激素水平趨于平穩(wěn)。 2.癲癇女性患兒服用丙戊酸鈉治療

8、前與正常對(duì)照組健康兒童比較，睪酮的濃度較正常兒童高；雌二醇濃度較正常兒童高；促卵泡刺激素濃度較正常兒童低，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能表明癲癇發(fā)作對(duì)患兒性激素水平產(chǎn)生影響，需進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間、大樣本研究。 3.癲癇女性患兒服用丙戊酸鈉治療1個(gè)月及3個(gè)月后血清睪酮水平均顯著升高；雌二醇濃度在服藥一個(gè)月后顯著降低，服藥三月后有所回升，提示藥物對(duì)雌二醇的影響有所減輕，但仍低于服藥前水平；服用丙戊酸鈉1個(gè)月及3個(gè)月均會(huì)引起血清促卵泡刺激素水平的顯著升