MGMT反義RNA對人腦膠質(zhì)瘤細胞系耐藥性逆轉(zhuǎn)的研究.pdf

1、山東大學(xué)博士學(xué)位論文MGMT反義RNA對人腦膠質(zhì)瘤細胞系耐藥性逆轉(zhuǎn)的研究姓名：金澎申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：外科學(xué)（神經(jīng)外科）指導(dǎo)教師：張慶林2001.5.8里 口 要~ 一 . 一 一 叫 一 一 一 ‘一 一 ， . . . 目 一 一 一 自 ， . . . . . . 叫‘ 卜 . . . 一 ~ . . . 網(wǎng) 卜 - . ， . . 目 戶一 一 ，. . . . 目‘. . . . . 一 . . . . . ， . 一 一

2、 一 ， 一 一 一 一 ， 一 ‘- - - - - ~ 一摘 要腦膠質(zhì) 瘤是顱內(nèi) 腫瘤中發(fā) 病率最高的腫瘤病理類型，約占顱的4 5 % 由 于其呈浸潤性生 長的生物學(xué)特性和常常累及腦的重要功能區(qū)，膠質(zhì)瘤單純手術(shù)難以 根治，且術(shù)后極易 復(fù)發(fā) 目前臨床 上 對膠 質(zhì)瘤多 采 取以 手 術(shù)為主的 綜 合治 療方 案，即 術(shù)后輔以 放射治 療和化學(xué)治 療?；熤?亞 硝基脈類藥物 ( n i t r o s o u r e a s )以

3、其高脂溶性和易 于通 透血腦屏障的 特性， 被國內(nèi) 外學(xué)者公認為治療腦膠質(zhì)瘤的標準化療藥物。亞硝基脈類藥物的應(yīng)用在一定程度 上改 善了 膠 質(zhì) 瘤患 者的 預(yù) 后， 延 長了 患者的 生 存期。 但其臨 床有效率不足 3 0 %，抗藥 性的 產(chǎn)生限制了 亞硝基服類藥物的臨床效果，并成為 膠質(zhì)瘤化療失敗的主要原因亞 硝基 脈類藥 物主要是通過在D N A分子中 形成o 6 一 烷墓鳥嘿吟 ( 0 6 - A G ) 繼而 損傷D N

4、A分子的 結(jié) 構(gòu)而 達到 其抗 瘤效 果的。 研究表明，D N A 修復(fù)蛋白 0 6 - 甲 基鳥嗓吟- D N A 甲 基轉(zhuǎn)移酶( 0 6 - m e t h y l g u a n i n e - D N A - m e t h y t r a n s f e r a s e , M G M T ) 能 夠有 效 地 修復(fù)亞 硝基脈類藥物 所造成的D N A 損傷， 是腫瘤細胞對亞 硝基脈類藥 物 耐 藥的 主 要 分 子 機制

5、。 M G M T 是一 種 高 度 專一 性 修復(fù)0 6 - A G的 酶， 可 使鳥 漂 吟U “ 位上的 簡 單 烷基轉(zhuǎn)移 到自 身的 半 就氨酸 殘 基上， 結(jié) 果在 受 體蛋白 分子中 形成S _ 烷 基半耽氨 酸， D N A 分子中 的烷 基鳥漂 吟則 脫去 烷基， 同 時 酶失活 。 由 于M G M T 能 修復(fù) 被化 療藥 烷基化的 鳥1 1 吟 因 而 增 加了 腫 瘤細 胞對化 療藥的 耐藥 性。 研究 表明，