質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品的研制與產(chǎn)業(yè)化設(shè)計.pdf

1、本工程博士論文是以質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)系列產(chǎn)品為研究對象，系統(tǒng)地闡述了當(dāng)前全球質(zhì)子泵抑制的研發(fā)方向及動態(tài)，研究了PPIs的代表性產(chǎn)品埃索美拉唑鎂的合成工藝，制備了新型高選擇性不對稱合成催化劑并成功將其應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。首次發(fā)現(xiàn)了質(zhì)子泵抑制劑系列產(chǎn)品存在SDE(self-disproportionation ofenantiomers)現(xiàn)象，并成功制備出高純度的單一對映體的產(chǎn)品。
　　根據(jù)國際cGMP(ICHQ7)規(guī)范的要求，初

2、步設(shè)計了符合美國FDA、歐盟EDQM要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間。根據(jù)當(dāng)前全球R-PPIs(可逆性質(zhì)子泵抑制劑)的研究熱點，針對已上市的R-PPIs洛氟普啶藥物進(jìn)行Me-too化合物設(shè)計、合成及生物活性研究，取得初步的研究成果。
　　1.當(dāng)前全球質(zhì)子泵抑制的研發(fā)方向及動態(tài)
　　系統(tǒng)地闡述了PPIs（不可逆性質(zhì)子抑制劑）與R-PPIs（可逆性質(zhì)子抑制劑）的臨床應(yīng)用;胃酸分泌機(jī)制;PPIs的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、藥理性質(zhì)

3、、活性結(jié)合位點;R-PPIs的作用機(jī)理、化學(xué)結(jié)構(gòu)、結(jié)合位點。
　　目前，胃酸相關(guān)疾病的發(fā)病率約占全球總?cè)丝诘?5％，質(zhì)子泵抑制劑系列產(chǎn)品已成為治療胃酸相關(guān)疾病的主流藥物，自1988年瑞典阿斯利康公司第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，已經(jīng)有多個質(zhì)子泵抑制劑藥物上市，其大體上可以分為三代:
　　第一代PPIs:包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑。奧美拉唑可以完全阻斷任何刺激所引起的胃酸分泌，蘭索拉唑生物利用度比奧美拉唑高30％，

4、泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑、蘭索拉唑更穩(wěn)定，水溶性更好。但它們存在共同缺點:三者代謝均經(jīng)過具有基因多態(tài)性的CYP2C19酶，這會影響它們的藥代動力學(xué)，療效穩(wěn)定性及藥物相互作用，特別是東西方人差異性更大，所以服藥及進(jìn)藥時間均可影響藥效和藥代動力學(xué)參數(shù)，并且具有明顯的夜間酸突破現(xiàn)象(Nocturnal acidbreakthrough，NAB)，無法做到24 h穩(wěn)定抑酸。
　　第二代PPIs:上市藥物包括雷貝拉唑、埃索美拉唑。雷貝

5、拉唑的解離常數(shù)(pKa)值較大，離子型藥物濃度高，確保抑酸速度快而強(qiáng)，主要通過非酶代謝，部分通過CYP2C19酶與CYP3A4酶代謝，個體差異小;埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，具有代謝優(yōu)勢，相同劑量比奧美拉唑AUC（代表藥效的參數(shù)—血漿濃度曲線下面積）更大，但仍然存在NAB現(xiàn)象。
　　第三代PPIs:上市藥物包括洛氟普啶/Revaprazan、沃諾拉贊/Vonoprazan。
　　R-PPIs(P-CABS)是競爭性抑制

6、H+/K+-ATP酶中的K+而起作用，服藥后三十分鐘內(nèi)即起作用，六十分鐘即可達(dá)最大效果，臨床上明顯減少NAB發(fā)生。
　　2.埃索美拉唑鎂的合成工藝研究
　　詳細(xì)分析了埃索美拉唑鎂的國內(nèi)外合成方法。由2，6-二甲酰基-4-甲基苯酚和(S, S)-DPEN制備出新的大環(huán)配體L1，并成功用于埃索美拉唑鎂的不對稱催化氧化合成;探討了手性配體L1與鈦離子最佳比例的研究，通過改變鈦酸四異丙酯與L1的比例，控制原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物ee值，結(jié)果

7、顯示，鈦酸四異丙酯輕微過量效果最佳，表明三個鈦原子在分子內(nèi)的協(xié)同作用;研究了反應(yīng)體系中水分最佳含量，當(dāng)水與L1的比例為2/1時，結(jié)果最佳;考察了反應(yīng)體系中最佳的胺的種類及用量，當(dāng)N,N-二異丙基乙胺與L1的比例由0.5/1增加到2/1時得到最佳結(jié)果為99.6％ee，繼續(xù)增加比例，ee值不再變化，由此可以推斷，N,N-二異丙基乙胺即參與了去質(zhì)子化同時還參與了與手性鈦的配合;并對反應(yīng)體系中最佳溶劑以及氧化劑用量進(jìn)行了研究，試驗數(shù)據(jù)表明:除甲

8、苯外，二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、異丙醇等溶劑均不適合此反應(yīng)，過氧化氫異丙苯的量對化學(xué)選擇性有明顯影響，對異構(gòu)體選擇性基本無影響。用1當(dāng)量的過氧化氫異丙苯，原料轉(zhuǎn)化率較低，通過增加過氧化氫異丙苯量，可以提高轉(zhuǎn)化率，但是經(jīng)HPLC檢測有少量過氧化的砜產(chǎn)生。綜合考慮產(chǎn)量和對映選擇性，最終確定使用1.3當(dāng)量的過氧化氫異丙苯。經(jīng)優(yōu)化，得出最佳反應(yīng)條件為:47 mol％鈦酸四異丙酯與13 mol％L1，1.3當(dāng)量的過氧化氫異丙苯作氧化劑，

9、添加L1兩倍量的水和N,N-二異丙基乙胺，在甲苯中反應(yīng)0.5小時。在此條件下，制得埃索美拉唑鎂，收率86.5％，對映選擇性99.6％ee，達(dá)到了歐洲藥典對光學(xué)純度的要求。
　　3.符合美國FDA、歐盟EDQM要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間的設(shè)計基于符合美國FDA要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間產(chǎn)業(yè)化設(shè)計原則，根據(jù)對小試實驗數(shù)據(jù)及對放大效應(yīng)的合理評估，在1000L反應(yīng)釜規(guī)模水平，制定出了較為詳細(xì)的工藝操作法、工藝方框流程圖，制定了中間體的

10、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，計算了每步的收率范圍，列出了廢水的數(shù)量、COD、廢水初步處理建議;分別從奧美拉唑硫醚物、埃索美拉唑鈉、埃索美拉唑鎂三個階段進(jìn)行論述，討論了在工業(yè)化生產(chǎn)過程中需要關(guān)注的攪拌選型、粉碎機(jī)械的選型、晶型的研究等三個關(guān)鍵問題:對比了框式攪拌器、錨式攪拌器、推進(jìn)式攪拌器、螺旋槳式攪拌器等12種常用的攪拌類型，并分別討論了它們的結(jié)構(gòu)特點和適用范圍;得出了埃索美拉唑鎂粒徑與粉碎機(jī)的關(guān)系及其對制劑穩(wěn)定性的影響;得出了埃索美拉唑鎂四種晶型的判定

11、標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性順序為:晶型Ⅲ（結(jié)晶體）＞晶型Ⅰ＞晶型Ⅱ＞晶型Ⅲ（無定形）。
　　按照國際cGMP的要求對產(chǎn)業(yè)化設(shè)計原則和部分要求進(jìn)行了探討。詳細(xì)設(shè)計了埃索美拉唑鎂的工業(yè)化車間:設(shè)備選型、車間平面布置，特別對于當(dāng)今國內(nèi)外制藥工業(yè)經(jīng)常使用的粉碎設(shè)備的原理及特點進(jìn)行了論述。詳細(xì)列出了國內(nèi)外制藥企業(yè)闡述了六種常用的粉碎設(shè)備（錘式粉碎機(jī)、圓錐高效切柵粉碎機(jī)、流化床氣流粉碎機(jī)、氣流渦旋微粉機(jī)、對撞式氣流粉碎機(jī)、搖擺顆粒機(jī)）的工作原理及機(jī)器結(jié)構(gòu)，

12、為工業(yè)化生產(chǎn)中根據(jù)物料性質(zhì)選擇粉碎機(jī)提供參考。
　　原料藥車間設(shè)計一般分為合成區(qū)和精干包區(qū)，對于精干包區(qū)根據(jù)原料藥性質(zhì)不同確定潔凈級別，非無菌原料藥車間一般采用300000級潔凈級別進(jìn)行設(shè)計施工，設(shè)計時重點考慮:防水防爆的必要性、杜絕交叉污染、潔凈級別不同的房間間的防污染措施、防塵措施、物料的流轉(zhuǎn)合理性、腐蝕性等方面。
　　4.拉唑類產(chǎn)品在非手性硅膠柱色譜中SDE現(xiàn)象研究
　　在實驗室首次應(yīng)用普通硅膠柱重力自分離現(xiàn)象從

13、奧美拉唑混旋體中分離出ee值100％的單一對映體埃索美拉唑，為制備高純度單一對映體找到了一個新方法。研究結(jié)果表明:以甲基叔丁基醚為淋洗劑，SDE效果較好。初步探討了造成拉唑類產(chǎn)品SDE現(xiàn)象的分子機(jī)制，認(rèn)為拉唑類藥物兩個對映異構(gòu)體通過N—H…O氫鍵形成比較穩(wěn)定的二聚體R-S，從而造成了其在非手性硅膠柱上的SDE現(xiàn)象。
　　5.新型可逆性質(zhì)子泵抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究
　　本研究以可逆性質(zhì)子泵抑制劑洛氟普啶為先導(dǎo)化合物，利用

14、生物電子等排原理和拼合的藥物設(shè)計原理設(shè)計、合成了一系列共計18個新型嘧啶衍生物作為胃酸分泌抑制劑，并對其進(jìn)行了初步的大鼠體內(nèi)胃酸分泌抑制活性實驗。
　　所合成的目標(biāo)化合物通過電噴霧質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，經(jīng)查閱文獻(xiàn)證實，所合成的目標(biāo)化合物均為新型化合物，未見文獻(xiàn)報道。
　　大鼠體內(nèi)胃酸分泌抑制實驗結(jié)果表明:大部分化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制組胺引起的胃酸分泌活性，其中化合物5g抑制活性最好，相對陽性對照洛氟普

15、啶的抑制率達(dá)到93.0％，具有進(jìn)一步的研究價值。
　　本論文重點研究了以下三個方面:
　　一、埃索美拉唑鎂的工藝創(chuàng)新，發(fā)現(xiàn)高選擇性大環(huán)鈦配位體應(yīng)用于不對稱氧化，發(fā)現(xiàn)拉唑類非外消旋體在非手性柱會發(fā)生SDE現(xiàn)象;
　　二、埃索美拉唑鎂原料藥車間的工業(yè)化設(shè)計，符合美國FDA的要求應(yīng)成為醫(yī)藥藥物工業(yè)化設(shè)計的基本原則，還詳細(xì)討論了影響埃索美拉唑鎂產(chǎn)業(yè)化的三個關(guān)鍵點:攪拌選型、粉碎機(jī)械的選型、晶型的研究;
　　三、以目前已經(jīng)