靜息態(tài)fMRI聯(lián)合彌散張量成像研究早期阿爾茨海默氏癥后扣帶回連接特征.pdf

1、第一章：正常老年對(duì)照組與輕度AD的靜息態(tài)fMRl研究
　　目的:應(yīng)用種子相關(guān)的功能連接分析方法,探討正常老年人與輕度AD患者靜息狀態(tài)下后扣帶回(posteriorcingulatecortex,PCC)的功能連接特點(diǎn),探討輕度AD患者靜息狀態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的改變情況。
　　方法:
　　1.研究對(duì)象
　　1.1.輕度AD患者組:2010年1月至2010年12月廣東省人民醫(yī)院老年病學(xué)研究所“老年記憶障礙”專(zhuān)科門(mén)診就診的2

2、2例患者,其中男10例,女12例,年齡50-80歲,教育程度均初中畢業(yè)及以上。所有患者符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)美國(guó)神經(jīng)病、語(yǔ)言溝通和卒中研究所、老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NICNDS-ADRDA)制訂的標(biāo)準(zhǔn)確定有AD;②依據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(minimentalstateexamination,MMSE)判定癡呆程度MMSE≤23分;③依據(jù)His缺血指數(shù)表得分<4分,以除外血管性癡呆及混合性癡呆;④臨床癡呆分級(jí)(clinicaldeme

3、ntiarating,CDR)為1;⑤無(wú)任何精神或神經(jīng)病史;⑥MRI檢查發(fā)現(xiàn)除了腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI高信號(hào)(最大直徑<1cm)外,無(wú)其它異常改變。
　　1.2.健康老年對(duì)照組:從社區(qū)招募正常老年志愿者22例,其中男11例,女11例,年齡50-80歲,教育程度均初中畢業(yè)及以上。所有志愿者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn):①有獨(dú)立的行為能力且神經(jīng)檢查正常;②無(wú)任何精神或神經(jīng)病史;③MRI除了腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI高信號(hào)(最大直徑<1c

4、m)外,無(wú)其它異常改變;④MMSE評(píng)分≥28分。⑤臨床癡呆分級(jí)(CDR)為0。
　　2.圖像采集
　　采用靜息態(tài)功能掃描,受試者保持清醒、平臥于檢查床,緊密填充海綿墊以固定頭部,棉球塞耳以減輕機(jī)器噪音對(duì)患者的影響。在每次掃描開(kāi)始之前測(cè)量被試者呼吸及脈搏是否平穩(wěn),結(jié)束之后詢(xún)問(wèn)被試者情況,保證采集數(shù)據(jù)的有效性。
　　2.1.硬件設(shè)備:所有掃描均采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的SignaExciteHD3.0T超導(dǎo)磁共振機(jī),配套頭部正

5、交線(xiàn)圈。
　　2.2.常規(guī)序列:常規(guī)三平面定位后,行軸位T1WI、T2WI、T2-FLAIR掃描,掃描基線(xiàn)平行于前后聯(lián)合線(xiàn),掃描范圍從顱頂至枕骨大孔,掃描參數(shù)如下:T1WI(TR/TE,580/18),T2WI(TR/TE,5100/130),FLAIR(TR/TE,9600/110TI=2400)FOV240mm,層厚5mm,層間距1mm,共25層,范圍包括全腦。
　　2.3.靜息態(tài)fMRI掃描:要求其安靜、閉眼、不進(jìn)行任

6、何有意識(shí)的思維。掃描前用話(huà)筒與被試者交流并盡量減少機(jī)器噪音的影響。采用梯度回波單次激發(fā)的平面回波成像序列(GRE-EPI序列),層厚5mm,間隔0,TR2000ms,TE35ms,翻轉(zhuǎn)角80°,分辨率64×64,FOV240mm,矩陣64×64,進(jìn)行BOLDfMRI掃描,掃描層數(shù)25層,掃描時(shí)間5’12”,前12”不做數(shù)據(jù)采集,共150個(gè)時(shí)相。
　　2.4.結(jié)構(gòu)像掃描:常規(guī)三平面定位后,采用快速擾相位梯度回波翻轉(zhuǎn)恢復(fù)(FSPGRI

7、R)脈沖序列(TlWI)行橫斷位掃描,范圍從顱頂至枕骨大孔,TR7.6ms,TE3.4ms,FLA20°,層數(shù)142層,層厚1.0mm,層間距0,FOV240mm,矩陣256×256,Nexl次。
　　3.圖像后處理
　　在atlabR2008b平臺(tái)上使用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)和DPARSF_V2.0BasicEdition(YanandZang,2010)軟件包進(jìn)行運(yùn)算

8、。由于開(kāi)始磁場(chǎng)信號(hào)的不穩(wěn)定性以及受試者正處于對(duì)環(huán)境的適應(yīng)階段,前12”不做數(shù)據(jù)采集,其余150個(gè)時(shí)相的數(shù)據(jù)進(jìn)行以下處理。M
　　3.1.數(shù)據(jù)預(yù)處理采用SPM8和DPARSF軟件對(duì)采集到的結(jié)構(gòu)相和功能相進(jìn)行預(yù)處理,步驟如下:
　?、?圖像格式轉(zhuǎn)換:采用DPARSF自帶的工具,把原始數(shù)據(jù)DICOM格式轉(zhuǎn)換成NIFTI格式;
　?、?功能圖像的時(shí)間校正;
　?、?功能圖像頭動(dòng)校正,將頭動(dòng)平移超過(guò)1.5mm,旋轉(zhuǎn)超過(guò)1.

9、5°的被試去除;
　?、?功能圖像標(biāo)準(zhǔn)化:采用T1聯(lián)合分割配準(zhǔn)的方法將功能圖像標(biāo)準(zhǔn)化到T1WI結(jié)構(gòu)像上,然后再配準(zhǔn)到SPM8自帶的標(biāo)準(zhǔn)EPI模板;
　?、?重采樣(分辨率為3×3×3mm);
　?、?采用4mm半高全寬(FWHM)的高斯核對(duì)功能圖像進(jìn)行空間平滑;
　?、?去除線(xiàn)性漂移;
　?、?為降低低頻漂移和高頻噪聲,對(duì)每個(gè)體素的時(shí)間序列進(jìn)行帶通濾波(帶寬0.01-0.08Hz)。
　　3.2.選取

10、種子點(diǎn)
　　由于有研究已經(jīng)證實(shí)后扣帶回/楔前葉(PCC/Pcu)是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的中心結(jié)點(diǎn),是唯一直接與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)其它結(jié)點(diǎn)連接的腦區(qū),本研究采用WFU_PickAtlas(http://www.nitrc.org/projects/wfu_pickatlas/)軟件,分別從AAL模板(anatomicalautomaticlabeling,AAL)中選擇左右PCC/Pcu為種子點(diǎn),制作成Mask。
　　3.3.連接強(qiáng)度計(jì)算<

11、br>　　使用REST_V1.4_100426(http://www.restfmri.net)軟件計(jì)算功能連接。利用上一步得到的感興趣區(qū)模板,從每一個(gè)個(gè)體經(jīng)過(guò)預(yù)處理后的fMRI圖像中提取出相應(yīng)的時(shí)間序列。針對(duì)每個(gè)個(gè)體,對(duì)感興趣區(qū)內(nèi)所有體素的時(shí)間序列進(jìn)行平均,r(i),i=1,2,….n(n為時(shí)間序列的長(zhǎng)度),以平均時(shí)間序列作為參考時(shí)間序列,逐一計(jì)算其與全腦每個(gè)體素(假設(shè)某一體素用m(i),i=1,2,….n表示)的時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)r

12、,即下式中的CC(correlationcoefficient),以度量該體素與種子點(diǎn)的連接強(qiáng)度。
　　而后使用Fisher'sZ變換將相關(guān)系數(shù)r轉(zhuǎn)化成z值,以改善其分布的正態(tài)性,z值即代表該體素與種子感興趣區(qū)的功能連接強(qiáng)度,從而得到每個(gè)受試者PCC/PCu的功能連接圖。
　　r為其它腦區(qū)和STR平均時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)。
　　4.統(tǒng)計(jì)分析
　　采用REST_V1.4_100426自帶的統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析
　　

13、(1)采用單樣本參數(shù)t檢驗(yàn)分別分析左右PCC/Pcu在正常對(duì)照組和AD兩組內(nèi)的功能連接情況。
　　(2)采用雙樣本參數(shù)t檢驗(yàn)比較AD組-正常對(duì)照組的組間連接差異,以前一步得到的模板,判斷差異性質(zhì),即正連接增強(qiáng)或減弱,負(fù)連接增強(qiáng)或減弱。
　　在單樣本參數(shù)t檢驗(yàn)里,將P值小于0.01,采用AlphaSim多重比校正后將團(tuán)塊大小超過(guò)18個(gè)體素的腦區(qū)認(rèn)為差異具有顯著性;在雙樣本參數(shù)t檢驗(yàn)里,將P值小于0.05,采用AlphaSim校

14、正后將團(tuán)塊大小超過(guò)85個(gè)體素的腦區(qū)認(rèn)為差異具有顯著性,得到統(tǒng)計(jì)差異圖。將有差異腦區(qū)疊加于MNI標(biāo)準(zhǔn)三維模板腦,顯示方式包括橫斷面、冠狀面切層顯示及表面顯示。觀察并記錄有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素的所在腦區(qū)、體積(cluster大小)、強(qiáng)度及其坐標(biāo)(MNI坐標(biāo))。
　　結(jié)果:
　　1.研究對(duì)象的人口學(xué)資料
　　最終AD組22例、NC組22例納入本實(shí)驗(yàn)。兩組間年齡、受教育程度采用兩獨(dú)立樣本雙邊t檢驗(yàn),MMSE評(píng)分、His評(píng)分采用兩獨(dú)

15、立樣本單邊t檢驗(yàn),性別采用卡方檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)兩組間性別、年齡、受教育程度之間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值均大于0.05,認(rèn)為:兩組間性別、年齡、受教育程度匹配。兩組間MMSE差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值<0.000。
　　2.種子相關(guān)分析
　　2.1.正常老年組默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)主要包括以下腦區(qū):雙側(cè)后扣帶回、楔葉及楔前葉、頂下小葉、前額葉背內(nèi)側(cè)區(qū)(dorsomedialprefrontalcortex,DMPFC)、前額葉背外側(cè)區(qū)(dors

16、olateralprefrontalcortex,DLPFC)、部分顳枕葉、雙側(cè)丘腦、海馬、海馬旁回、島葉(P<0.001,AlphaSim,K≥6體素)等。
　　2.2.輕度AD組默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)主要包括以下腦區(qū):雙側(cè)楔前葉、后扣帶回、頂下小葉(P<0.001,AlphaSim,K≥6體素)等。
　　2.3.與正常對(duì)照組默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)相比,輕度AD患者組在以下腦區(qū)出現(xiàn)激活程度減低:雙側(cè)后扣帶回、楔前葉、楔葉、頂下小葉、前額葉背內(nèi)

17、側(cè)區(qū)、前額葉背外側(cè)區(qū)、左側(cè)海馬、左側(cè)丘腦、左側(cè)梭狀回,左側(cè)激活減弱程度大于右側(cè)。此外,輕度AD患者組在以下腦區(qū)出現(xiàn)激活程度增加:雙側(cè)楔前葉、楔葉、扣帶回中部、殼核、紋狀體、右側(cè)頂下小葉(P<0.005,AlphaSim,K≥12體素)。
　　2.4.默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)激活程度減低的腦區(qū)中除了左側(cè)海馬等少許腦區(qū),其余的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)功能的異常在形態(tài)學(xué)異常之前出現(xiàn);兩個(gè)偏側(cè)化的網(wǎng)絡(luò)中激活減弱的腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)明顯的灰質(zhì)萎縮。
　　結(jié)論:選取

18、雙側(cè)PCC為種子點(diǎn),分析PCC與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中其它節(jié)點(diǎn)的功能連接強(qiáng)度,可以較早發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中與PCC連接異常的腦區(qū),在腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常之前發(fā)現(xiàn)輕度AD患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)特征性的改變,將為AD患者的早期診斷提供生物學(xué)標(biāo)志。
　　第二章：正常老年對(duì)照組與輕度AD基于體素的全腦DTI研究
　　目的:應(yīng)用磁共振彌散張量成像(DTI)技術(shù),探討輕度AD患者的腦白質(zhì)異常的變化特點(diǎn),比較輕度AD患者基于靜息狀態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接改變與基于D

19、TI白質(zhì)異常的結(jié)構(gòu)連接改變之間的相關(guān)性。
　　方法:
　　1.研究對(duì)象
　　1.1.輕度AD患者組:2010年1月至2010年12月廣東省人民醫(yī)院老年病學(xué)研究所“老年記憶障礙”專(zhuān)科門(mén)診就診的22例患者,其中男11例,女11例,年齡50-80歲,教育程度均初中畢業(yè)及以上。所有患者符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)美國(guó)神經(jīng)病、語(yǔ)言溝通和卒中研究所、老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NICNDS-ADRDA)制訂的標(biāo)準(zhǔn)確定有AD;②依據(jù)簡(jiǎn)易精

20、神狀態(tài)檢查(minimentalstateexamination,MMSE)判定癡呆程度MMSE≤23分;③依據(jù)His缺血指數(shù)表得分<4分,以除外血管性癡呆及混合性癡呆;④臨床癡呆分級(jí)(clinicaldementiarating,CDR)為1;⑤無(wú)任何精神或神經(jīng)病史;⑥MRI檢查發(fā)現(xiàn)除了腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI高信號(hào)(最大直徑<1cm)外,無(wú)其它異常改變。
　　1.2.健康老年對(duì)照組:從社區(qū)招募正常老年志愿者22例,其中男1

21、1例,女11例,年齡50-80歲,教育程度均初中畢業(yè)及以上。所有志愿者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn):①有獨(dú)立的行為能力且神經(jīng)檢查正常;②無(wú)任何精神或神經(jīng)病史;③MRI除了腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI高信號(hào)(最大直徑<1cm)外,無(wú)其它異常改變;④MMSE評(píng)分≥28分。⑤臨床癡呆分級(jí)(CDR)為0。
　　2.圖像采集
　　受試者平臥于檢查床,緊密填充海綿墊以固定頭部,棉球塞耳以減輕機(jī)器噪音對(duì)患者的影響。同時(shí)要求其安靜、閉眼。掃描前用話(huà)筒

22、與被試者交流并盡量減少機(jī)器噪音的影響。在每次掃描開(kāi)始之前測(cè)量被試者呼吸及脈搏是否平穩(wěn),結(jié)束之后詢(xún)問(wèn)被試者情況,保證采集數(shù)據(jù)的有效性。
　　2.1.硬件設(shè)備:所有掃描均采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的SignaExciteHD3.0T超導(dǎo)磁共振機(jī),配套頭部正交線(xiàn)圈。
　　2.2.常規(guī)序列:常規(guī)三平面定位后,行軸位T1WI、T2WI、T2-FLAIR掃描,掃描基線(xiàn)平行于前后聯(lián)合線(xiàn),掃描范圍從顱頂至枕骨大孔,掃描參數(shù)如下:T1WI(TR/T

23、E,580/18),T2WI(TR/TE,5100/130),FLAIR(TR/TE,9600/110TI=2400)FOV240mm,層厚5mm,層間距1mm,共25層,范圍包括全腦。
　　2.3.DTI 圖像采集：使用單次激發(fā)自旋回波-平面回波序列(DW-EPI)，常規(guī)三平面定位后，以前后聯(lián)合的連線(xiàn)作為掃描基線(xiàn)，行斜軸位 DTI 掃描；TR=8000ms，TE=76ms，F(xiàn)OV=240mm，
　　矩陣 128×128，N