Clioquionl與Vitamin B12對(duì)慢性鉛引起的突觸可塑性損傷的協(xié)同修復(fù)作用.pdf

1、鉛是最重要的環(huán)境神經(jīng)毒物之一?，F(xiàn)已被證實(shí)兒童在發(fā)育過(guò)程中的慢性鉛暴露會(huì)引起學(xué)習(xí)和記憶功能和神經(jīng)行為等認(rèn)知功能損傷，這在不同的動(dòng)物模型中也得到了證實(shí)。海馬是與學(xué)習(xí)和記憶功能密切相關(guān)的一個(gè)重要腦區(qū)，海馬神經(jīng)元活性依賴的突觸可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶功能的細(xì)胞與分子基礎(chǔ)。在發(fā)育過(guò)程中，鉛暴露損傷了大鼠海馬的突觸可塑性，這可能是慢性鉛暴露損傷學(xué)習(xí)和記憶功能和神經(jīng)行為等認(rèn)知功能的機(jī)制之一。 目前，螯合劑驅(qū)鉛治療被普遍采用。但是，常用的那些螯

2、合劑表現(xiàn)出許多無(wú)法克服的副作用，而且并不能修復(fù)鉛已經(jīng)造成的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能的損傷。尋找有效而副作用小的鉛修復(fù)藥物是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。最近，一個(gè)對(duì)二價(jià)金屬離子有低親和性的金屬螯合劑或者離子載體Clioquinol(CQ)已經(jīng)被用于一些與金屬離子功能紊亂相關(guān)的疾病動(dòng)物模型和臨床實(shí)驗(yàn)中，如老年癡呆，帕金森氏和亨廷頓氏疾病等，并取得了一些較好的效果。在二十世紀(jì)七十年代，由于在日本暴發(fā)thesubacute myelo-optic neuropath

3、y(SMON)病癥，并被認(rèn)為與應(yīng)用CQ有關(guān)，因此，從那時(shí)起CQ被禁用。然而近年來(lái)的研究表明，CQ相關(guān)的副作用可以通過(guò)補(bǔ)充Vitamin Bl2(VBl2)加以克服。 為了探明CQ處理是否可以修復(fù)鉛引起的突觸可塑性損傷及其作用機(jī)理，本論文中，我們通過(guò)在位場(chǎng)電位技術(shù)在麻醉wistar大鼠的PP-DG通路上研究了不同處理組動(dòng)物的輸入、輸出功能，雙脈沖響應(yīng)和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)等參數(shù)，同時(shí)，我們還應(yīng)用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀檢測(cè)了不同處理組動(dòng)物的

4、海馬鉛水平。主要結(jié)果如下： 1．Clioquinol(CQ)單獨(dú)處理并沒(méi)有修復(fù)慢性鉛暴露引起的突觸可塑性損傷在對(duì)照組，雙脈沖響應(yīng)的平均峰值易化是225±17.3％，在高頻刺激后一個(gè)小時(shí)，興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是136±4％，群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是266±17.3％；在慢性鉛暴露組，雙脈沖響應(yīng)的平均峰值易化是180±12。5％，在高頻刺激后一個(gè)小時(shí)，興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是122±2％，

5、群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是195±10.4％；在對(duì)慢性鉛暴露的大鼠進(jìn)行CQ單獨(dú)處理組，雙脈沖響應(yīng)的平均峰值易化是180±24.3％，在高頻刺激后一個(gè)小時(shí)，興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是125±3.4％，群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是199±14.7％。相應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較可以得出慢性鉛暴露引起了雙脈沖響應(yīng)的平均峰值易化，興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度和群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度的損傷；并且Clioqui

6、nol(CQ)單獨(dú)處理并沒(méi)有修復(fù)慢性鉛暴露引起的這些損傷。鉛能夠通過(guò)模擬鈣離子同機(jī)體內(nèi)的許多大分子結(jié)合形成金屬蛋白復(fù)合物，這可能導(dǎo)致了抗氧化的金屬蛋白復(fù)合物系統(tǒng)的損傷從而介導(dǎo)了鉛引起的損傷。CQ能夠作為一個(gè)金屬一蛋白衰減元素同金屬蛋白復(fù)合物相互作用，CQ可能會(huì)結(jié)合到鉛一蛋白復(fù)合物上而衰減該復(fù)合物的內(nèi)部相互作用而取得有益的效果。然而，已有報(bào)道，用CQ處理過(guò)的小鼠的血液和大腦內(nèi)的VBl2減少，CQ處理而引起的VBl2的缺乏被懷疑與SMON病

7、癥有關(guān)。CQ單獨(dú)處理不能修復(fù)鉛誘導(dǎo)的損傷可能就是由于CQ同時(shí)造成了VBl2缺乏，這拮抗了CQ的修復(fù)效應(yīng)。 2.Vitamin B12(VBl2)單獨(dú)處理僅部分地修復(fù)了慢性鉛暴露引起的損傷在對(duì)慢性鉛暴露的大鼠進(jìn)行VBl2單獨(dú)處理組，雙脈沖響應(yīng)的平均峰值易化是178±19.4％，在高頻刺激后一個(gè)小時(shí)，興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是126±3.6％，群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是226±15.2％。結(jié)合前述的對(duì)照組和慢性

8、鉛暴露組的數(shù)據(jù)，表明單獨(dú)VBl2處理僅僅修復(fù)了興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度和群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度，而且修復(fù)后的幅度和對(duì)照組相比，顯著地小于對(duì)照組的幅度。VBl2單獨(dú)處理僅部分地修復(fù)了慢性鉛暴露引起的損傷。 慢性鉛暴露引起神經(jīng)元功能的損傷，部分是通過(guò)鉛的氧化損傷。鉛神經(jīng)毒性的一個(gè)可能的分子機(jī)制就是鉛引起了促氧化/抗氧化平衡系統(tǒng)的紊亂。VBl2的補(bǔ)充可能重新平衡了促氧化/抗氧化系統(tǒng)，這可能是VBl2補(bǔ)充可以部

9、分地修復(fù)鉛引起的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)損傷機(jī)理。 3.CQ和VBl2的協(xié)同作用幾乎完全修復(fù)了鉛引起的突觸可塑性損傷，并且在對(duì)照組這種協(xié)同作用并不存在，它對(duì)鉛暴露組有特異性在對(duì)慢性鉛暴露的大鼠進(jìn)行CQ和VBl2共處理組，雙脈沖響應(yīng)的平均峰值易化是216±19.3％，在高頻刺激后一個(gè)小時(shí)，興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是138±2.8％，群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度是273±18.1％。結(jié)合前述的對(duì)照組和慢性鉛暴露組的數(shù)據(jù)，表明CQ

10、和VB12共處理幾乎完全修復(fù)了慢性鉛引起的雙脈沖響應(yīng)的平均峰值易化，興奮性突觸后電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度和群體峰電位的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的平均幅度的損傷。提示二者有協(xié)同效應(yīng)，這種協(xié)同效應(yīng)大大增強(qiáng)了對(duì)鉛引起的損傷的修復(fù)作用。在CQ和VB12共同處理的條件下，不僅CQ能糾正由慢性鉛暴露產(chǎn)生的金屬蛋白系統(tǒng)的紊亂，降低由慢性鉛暴露引起的氧化損傷，而且，VB12的補(bǔ)充能夠拮抗由于CQ處理帶來(lái)的VB12的缺乏。因此，CQ和VB12共同處理在修復(fù)鉛引起的突