神經(jīng)樹突線粒體炫在突觸可塑性中的作用.pdf

1、樹突棘是突觸可塑性發(fā)生的重要場所，它的結(jié)構(gòu)長時(shí)程變化被認(rèn)為是記憶長期存儲(chǔ)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在樹突棘長時(shí)程結(jié)構(gòu)可塑性的細(xì)胞分子機(jī)制中，細(xì)胞器的調(diào)節(jié)處于核心地位。已有研究顯示細(xì)胞核、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及內(nèi)含體分別介導(dǎo)樹突棘長時(shí)程變化所必需的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白合成和受體上下膜等過程。然而，線粒體---作為分布廣泛的重要細(xì)胞器，關(guān)于它是否參與調(diào)控樹突棘結(jié)構(gòu)可塑性以及如何發(fā)揮信號(hào)調(diào)節(jié)作用，鮮有報(bào)道。
　　借助于新改造的cpYFP熒光蛋白，程和平研究組在

2、心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種全新的單個(gè)線粒體水平的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象---線粒體炫。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)線粒體炫是一個(gè)多信號(hào)的復(fù)合現(xiàn)象，它廣泛存在并可能作為信號(hào)調(diào)控多種生理病理過程。然而在神經(jīng)細(xì)胞中線粒體炫的基本性質(zhì)和生理功能并不清楚。我與合作者首先在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中研究了線粒體炫的發(fā)放模式和基本性質(zhì);接著，我們利用化學(xué)誘導(dǎo)突觸長時(shí)程增強(qiáng)的方法，發(fā)現(xiàn)了線粒體炫與樹突棘結(jié)構(gòu)可塑性的相關(guān)性。本文在此基礎(chǔ)上，利用精確的谷氨酸解籠鎖技術(shù)，詳細(xì)研究了線粒體炫與樹突

3、棘結(jié)構(gòu)可塑性的相關(guān)性以及線粒體炫如何在精確的時(shí)空尺度內(nèi)調(diào)節(jié)突觸可塑性，并探索研究了相關(guān)的信號(hào)分子通路。
　　利用多種不同的谷氨酸解籠鎖刺激模式，我們發(fā)現(xiàn)樹突棘長時(shí)程增大均伴有鄰近樹突線粒體炫頻率的時(shí)相性增加，而樹突棘短時(shí)程增大則不會(huì)伴隨鄰近樹突線粒體炫頻率改變。不僅如此，我們還發(fā)現(xiàn)樹突棘長時(shí)程增大幅度與刺激后鄰近樹突線粒體炫的發(fā)生頻率正相關(guān)。機(jī)理性研究揭示，樹突棘長時(shí)程增大伴隨的線粒體炫頻率增加依賴于CaMKⅡ蛋白的激活，而不依賴

4、于蛋白合成。
　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，用低濃度的尼日利亞菌素增加線粒體炫的頻率，可以將谷氨酸解籠鎖刺激誘發(fā)的樹突棘短時(shí)程增大轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時(shí)程增大。后續(xù)用更精確的激光誘發(fā)線粒體炫技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)只需要誘發(fā)鄰近樹突單個(gè)線粒體產(chǎn)生線粒體炫就能促進(jìn)樹突棘由短時(shí)程增大轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時(shí)程增大。進(jìn)一步，通過改變激光誘發(fā)線粒體炫發(fā)生的時(shí)間與位置，我們發(fā)現(xiàn)線粒體炫對(duì)于突觸的長時(shí)程增大的促進(jìn)作用有著精確的時(shí)間空間范圍---作用時(shí)間大約在誘發(fā)后30分鐘內(nèi)、作用的空間衰

5、減常數(shù)約為2微米。此外，當(dāng)用活性氧清除劑抑制突觸可塑性相關(guān)的線粒體炫頻率增加，可以抑制樹突棘的長時(shí)程增大。
　　綜上，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)控樹突棘結(jié)構(gòu)可塑性的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象---線粒體炫。線粒體炫是樹突棘結(jié)構(gòu)長時(shí)程增大所必需的，并且足以將樹突棘由短時(shí)程增大轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時(shí)程增大。我們不僅實(shí)時(shí)觀測了樹突棘結(jié)構(gòu)可塑性過程中鄰近樹突線粒體炫的活動(dòng)變化，還精確測量了線粒體炫調(diào)節(jié)樹突棘長時(shí)程可塑性的時(shí)間、空間范圍。此外，我們發(fā)現(xiàn)線粒體炫以調(diào)頻而非