GRK通路參與MK-801治療帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文 3 GRK 通路參與 通路參與 MK-801 治療帕金森病 治療帕金森病 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)研究 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)研究 前 言 帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）是一種以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常為主要臨床特征，發(fā)生在中老年期常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。1817 年由英國(guó)醫(yī)生 James Parkison 首先作了詳細(xì)報(bào)道， 后來該疾病以其名字而命名。PD 隨年齡的增長(zhǎng)其患病率

2、逐漸增高。其病理改變主要出現(xiàn)在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，為黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性引起的黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺遞質(zhì)顯著減少[1,2]。自 1967 年 Cotzias 等用左旋多巴（levodopa, L-DOPA）首次獲得顯著的臨床療效以來， L-dopa 一直是治療 PD 的基礎(chǔ)藥物，也是最有效的藥物。但是隨著 L-dopa的長(zhǎng)期使用，50%—80%的 PD 患者逐漸出現(xiàn)了胃腸道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)及精神行為等方面的副作用與并發(fā)癥，如癥狀波動(dòng)（mo

3、tor fluctuation）和運(yùn)動(dòng)障礙（dyskinesia）等[3,4]。PD 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是 PD 患者致殘的主要原因之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，其發(fā)生機(jī)制尚未完全明了。 近年來， 國(guó)內(nèi)外研究人員對(duì) PD 及其運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床的研究， 取得了一些進(jìn)展。 在基底節(jié)內(nèi)部， 從紋狀體至內(nèi)側(cè)蒼白球 （GPi）/黑質(zhì)網(wǎng)狀部(SNr)的傳遞有直接通路和間接通路之分,直接通路活動(dòng)可減少基底節(jié)的輸出，而間接通路活動(dòng)可

4、增加基底節(jié)的輸出。由黑質(zhì)至紋狀體的(dopamine, DA)能投射通過影響著兩條通路的活動(dòng)而調(diào)節(jié)著基底節(jié)的輸出。DA 對(duì)參與直接通路的紋狀體傳出神經(jīng)元（主要含 D1 受體）具有興奮作用，對(duì)參與間接通路的紋狀體傳出神經(jīng)元（主要含 D2 受體）具有抑制作用。黑質(zhì) DA 能神經(jīng)元變性、缺失，黑質(zhì)-紋狀體 DA 通路功能減退。這一重要通路功能減退將使直接通路的活動(dòng)減弱、間接通路的活動(dòng)增強(qiáng)（去抑制），基底節(jié)輸出增加，基底節(jié)對(duì)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能的反饋

5、抑制作用過強(qiáng)而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)減少癥狀[5] （圖 1）。 Obesc 等[6]認(rèn)為正常情況下，突觸前多巴胺能神經(jīng)元節(jié)律性放電，持續(xù)性釋放多巴胺遞質(zhì)，對(duì)突觸后多巴胺受體形成了穩(wěn)定的刺激。隨著 PD 的進(jìn)展，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文 5 促離子型谷氨酸受體 N-甲基- D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體與多巴胺受體共定位于紋狀體棘狀神經(jīng)元上， 多巴胺波動(dòng)性刺激引起了棘狀神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)

6、導(dǎo)通路的變化，進(jìn)而影響了 NMDA 的特性改變[7,8]。大量證據(jù)表明，紋狀體神經(jīng)元上適應(yīng)性改變導(dǎo)致了左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥的出現(xiàn)， 紋狀體部位谷氨酸系統(tǒng)在 PD 的病理機(jī)制中具有非常重要的作用。 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于大腦皮質(zhì)、海馬、小腦和紋狀體，在學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元可塑性及大腦發(fā)育等方面均起重要作用[9]。谷氨酸的神經(jīng)遞質(zhì)作用通過許多受體發(fā)揮其作用，NMDA 促離子型受體就是其中一種重要的受體[1

7、0]。NMDA 受體拮抗劑 MK-801 可減輕左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，這說明NMDA 受體與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)[11]。近期大量研究證實(shí) PD 鼠模型長(zhǎng)期腹腔注射左旋多巴， 造成對(duì)多巴胺受體的波動(dòng)性刺激， 一方面引起皮層釋放至紋狀體的谷氨酸明顯增加；另一方面則可反復(fù)激活 PKA、PKC 等信號(hào)通路，引起紋狀體神經(jīng)元上的谷氨酸受體磷酸化，使受體敏感性增強(qiáng)，易化皮層紋狀體輸入，提示谷氨酸系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥中處于活化狀態(tài)[12]。我們推測(cè)

8、谷氨酸受體 NMDA可能在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥產(chǎn)生中發(fā)揮了重要作用。 PD 病人長(zhǎng)期左旋多巴治療后會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，左旋多巴撤藥后，運(yùn)動(dòng)反應(yīng)改變會(huì)逐漸緩和， 但再次使用左旋多巴后又很快出現(xiàn)。 而短期使用左旋多巴則不會(huì)出現(xiàn)上述運(yùn)動(dòng)反應(yīng)改變。 研究發(fā)現(xiàn)這可能與左旋多巴長(zhǎng)期波動(dòng)性地刺激引起突觸可塑性改變有關(guān)[13]。促離子型谷氨酸受體 NMDA 與突觸可塑性的形成及維持密切相關(guān)，是突觸結(jié)構(gòu)和功能的標(biāo)記之一，且有證據(jù)表明 NMDA 受體確實(shí)與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的

9、發(fā)生有關(guān)[14]。鑒于此，我們認(rèn)為左旋多巴作用可能通過某種機(jī)制影響 NMDA 受體敏感性改變了突觸可塑性，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)反應(yīng)改變的維持，但是這種機(jī)制是什么，如何作用？目前尚未見有這方面的研究報(bào)道。 G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors, GPCRs）是參與跨膜信號(hào)途徑的最復(fù)雜的蛋白。當(dāng) GPCRs 與配體（第一信使）結(jié)合后，將信號(hào)傳遞給受體偶聯(lián)的 G 蛋白，導(dǎo)致 G 蛋白的 α 亞基與 βγ 亞基分離，