miR與miR-218對卵巢癌中HoxB3及RASSF1A和ClaudiN-6影響的研究.pdf

1、分類號VDC——博士學位論文密級miR7與miR218對卵巢癌中HoxB3及RASSF1A和Claudin6影響的研究TheeffectofmiR一7andmiR一218onHoxB3，RASSFlAandClaudin6genesinovariancancer作者姓名：學科專業(yè)：學院(系、所)：指導教師：李巧燕婦產科學中南大學湘雅二醫(yī)院朱付凡教授答辯委員會主中南大學2012年12月埴堂僮論塞擅蔓摘要卵巢上皮性癌是世界上最常見的婦科惡性

2、腫瘤之一，其病程發(fā)展迅速，每年導致140，000病例死亡。由于早期無明顯癥狀，且缺乏有效的早期診斷方法，70％患者就診時已屬晚期，死亡率占所有婦科惡性腫瘤相關死亡的52％。而有關卵巢癌的發(fā)病機制目前仍尚未完全明確。大量研究表明，microRNA(miRNA)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。許多miRNA一直被認為是細胞生長與分化的關鍵調節(jié)因子，近幾年研究發(fā)現(xiàn)miRNA也參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，發(fā)揮類似于抑癌基因或癌基因的作用，參與腫瘤細胞

3、的增殖、分化、凋亡及轉移過程。有報道指出一些miRNA異常調節(jié)腫瘤中增殖，其中包括卵巢癌。而與腫瘤相關的miRNA可通過調節(jié)惡性腫瘤細胞中DNA甲基化和組蛋白修飾從而改變表觀遺傳的表型。目前，大量研究顯示在惡性腫瘤和異常增生的細胞中，Hox基因異常表達，這表明改變Hox基因的表達對于致癌基因或腫瘤的抑制都很重要。許多Hox基因被認為能夠在某些癌癥中影響癌基因啟動子通路和腫瘤代謝，如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病。Hox基因如Ho

4、xA9、HoxAl0、HoxA根據腫瘤分化方式在不同的上皮性卵巢癌亞型中都有表達，這表明Hox基因在決定卵巢癌組型中起重要作用。但是miRNA在HoxB3中的作用尚不清楚。另一方面，有研究顯示RASSFlA和CLDN6作為重要的抑癌基因，與HoxB3及表觀遺傳密切相關。國內外學者檢測到卵巢癌、宮頸癌組織中RASSFlA和CLDN6基因異常甲基化。然而，有關miRNA在卵巢癌當中的作用研究報道并不多，且未有文獻報道m(xù)iRNA與HoxB3在

5、卵巢癌中的關系。本研究首先通過miRNA芯片技術，篩選出在卵巢癌組織中下調表達的miR7和miR218，發(fā)現(xiàn)miR7和miR218與HoxB3的表達密切相關，且它們的表達水平呈負相關，miR7和miR218可以直接調控HoxB3的表達。而過表達miR7和miR218的卵巢癌細胞，通過表觀遺傳DNA甲基化改變和組蛋白修飾的方式，重激活腫瘤抑制因子RASSFlA和Claudin一6，以增強對卵巢癌細胞細胞周期的阻滯和克隆形成的抑制作用。該研