兒童血鉛水平與ADHD關系及藥物防治鉛中毒的實驗研究.pdf

1、鉛是一種重要的環(huán)境毒物和神經(jīng)毒物。鉛可以損傷神經(jīng)系統(tǒng)的許多功能，尤其是兒童的智力發(fā)育，引起神經(jīng)行為、認知功能和精神方面的障礙。兒童血鉛濃度高于100μg/L為兒童鉛中毒標準。流行病學調(diào)查顯示我國目前約有10％～30％的兒童血鉛超標。鉛污染和兒童鉛中毒問題在我國仍然相當嚴重和普遍，嚴重阻礙兒童綜合素質(zhì)的健康發(fā)展。本文對兒童血鉛水平與兒童注意缺陷多動障礙(ADHD)發(fā)病的關系，以及兒童鉛中毒的藥物防治的有關問題進行了研究。 1、兒童

2、血鉛水平與ADHD關系的病例對照研究兒童注意缺陷多動障礙(Attention-deficithyperactivitydisorder,ADHD)是一種發(fā)生于兒童時期，以長時間持續(xù)的、明顯的注意力不集中和活動過度為主要特征的疾病，學齡兒童中患病率為3％～7.5％。其病因不明，一般認為，遺傳與環(huán)境因素都可能影響ADHD的發(fā)生、發(fā)展。為了闡明兒童血鉛水平與ADHD發(fā)病的關系，我們對安徽省立兒童醫(yī)院和安徽省中醫(yī)文獻研究所兒童多動癥專病門診6-

3、12歲1050例兒童多動癥病例和800例非多動癥兒童對照病例，進行大樣本的病例對照研究。 我們的研究采用了多因素的Logistic回歸分析，納入的影響因素包括受試對象的血鉛水平，以及被認為與ADHD發(fā)病相關的一些混雜因素，如患兒性別、母親懷孕和分娩期狀況、父母文化程度以及受試對象出生時父母親的年齡等。我們采用基于最大似然估計的向后逐步回歸法(thebackwardstepwiselogisticregressionmodelsb

4、asedonthemaximumpartiallikelihoodestimates)，剔除混雜因素，擬合Logistic回歸模型，結(jié)果表明，兒童血鉛水平、性別及父母文化程度與ADHD有關。把血鉛水平按100μg/L和50μg/L的分界標準轉(zhuǎn)換為分類變量，以此進行Logistic回歸分析，結(jié)果表明，血鉛水平較高的兒童患ADHD危險性增高(＞50μg/L，OR=2.11，P＜0.001；＞100μg/L，OR=4.09，P＜0.001)。

5、對受試對象的血鉛平均水平及其在不同血鉛水平分布頻數(shù)的分析也表明，ADHD患兒具有較高的血鉛水平。 研究提示6-12歲兒童中，ADHD和鉛暴露存在顯著的關聯(lián)，即使是低水平的鉛暴露。在兒童ADHD的防治中，血鉛水平是應加以考慮的重要因素之一。 2、尼古丁對慢性鉛暴露NMDA受體介導的突觸可塑性損傷的修復作用及可能機制突觸可塑性被認為是學習記憶的神經(jīng)生物學基礎，長時程增強效應(LTP)是突觸可塑性的一種重要形式。膽堿能系統(tǒng)通過

6、作用于谷氨酸能突觸傳遞，影響突觸可塑性，從而影響學習記憶。尼古丁(nicotine，NIC)是nAChR的激動劑。nAChR的活化可調(diào)節(jié)LTP。本實驗應用離體腦片場電位記錄技術，在大鼠海馬腦片CA1區(qū)上通過記錄雪氏側(cè)枝-CA1錐體神經(jīng)元樹突層通路fEPSP和PPF，探討尼古丁對鉛暴露大鼠突觸可塑性的影響及其可能的作用機制。 1)新生Wistar大鼠自出生第一天開始到斷奶為止，母鼠每天喂0.2％(1090ppm)的醋酸鉛溶液20m

7、l，幼鼠經(jīng)母乳攝入鉛。在23-30天的海馬腦片上灌流1μMNIC，通過100Hz，20Pulses的刺激誘導LTP。結(jié)果表明1μMNIC明顯易化了鉛鼠海馬CA1區(qū)LTP的誘導和表達；而且該易化作用被煙堿樣膽堿受體拮抗劑Mecamylamine(MEC)阻斷，提示該易化效應通過nAChR起作用。 2)進一步應用α7-nAChR拮抗劑methyllycaconitine(MLA)和NIC灌流可誘導LTD。而non-α7-nAChR拮

8、抗劑Dihydro-β-erythroidine(DHβE)灌流則可阻斷該LTD以及NIC對鉛鼠LTP的易化。表明α7和non-α7nAChR兩種受體都參與了該修復作用。 3)NIC對鉛鼠的LTP易化作用可被NMDA受體拮抗劑D-(-)-2-amino-5-phosphonopentanoicacid(D-AP5)或GABAA受體拮抗劑picrotoxin(PTX)阻斷。并且NIC增強了鉛鼠海馬CA1區(qū)PPF效應。說明尼古丁對鉛

9、鼠LTP的易化作用是NMDA受體依賴性的，是通過突觸前的nAChR上GABAA受體對錐體神經(jīng)元的去抑制而發(fā)揮作用。 這些結(jié)果表明，尼古丁急性灌流通過nAChR易化染鉛大鼠海馬腦片LTP，多種nAChR受體亞型參與此作用。該作用可能通過突觸前的nAChR上GABAA受體對錐體神經(jīng)元的去抑制從而增強NMDA受體功能。 3、硫辛酸對慢性鉛暴露大鼠引起氧化損傷和LTP損傷的影響鉛作用的毒理機制是復雜的，除了引起神經(jīng)元突觸可塑性損

10、傷外，鉛暴露導致的生物體內(nèi)氧化應激(oxidativestress)被認為是其發(fā)揮毒性作用的另一重要途徑。硫辛酸(alpha-lipoicacid，LA)是一種強抗氧化劑，能夠再生內(nèi)源性抗氧化劑，如VE、VC、輔酶Q10、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等。本實驗應用離體腦片場電位記錄LTP，結(jié)合抗氧化指標的測定(如MDA含量、GSH和總SOD活力)，研究了LA對慢性鉛暴露致氧化損傷和LTP損傷的修復作用。 本實驗Wi

11、star大鼠鉛暴露方式同尼古丁實驗。在大鼠出生后14天，分別在對照組和鉛暴露組大鼠腹腔注射四種不同劑量LA(10，25，50，100mg/kg，i.p.)，一天一次，連用七天。用藥結(jié)束后休息一天，進行實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1)四種不同劑量LA均不能顯著降低鉛鼠海馬組織中鉛的含量；2)對鉛暴露組，各劑量LA均有修復鉛引起的海馬CA1區(qū)LTP損傷的作用，并能降低血漿、海馬和全腦中MDA含量，提高血漿、海馬和全腦GSH和總SOD活力，表明LA能夠修