手性農(nóng)藥對映體在動物體內(nèi)立體選擇性行為的研究.pdf

1、論文利用高效液相色譜手性固定相[纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(CDMPC)]方法研究了手性農(nóng)藥反式氯氰菊酯(TCYM)、己唑醇及烯唑醇在家兔、大鼠體內(nèi)的立體選擇性藥代動力學和降解動力學。制備了反式氯氰菊酯的光學純異構體，并考察了兩對映體在大鼠血漿中的轉化行為。這是關于這三種手性化合物對映體在動物體內(nèi)選擇性行為的首次報道。 以家兔為試驗動物，采用耳靜脈注射反式氯氰菊酯外消旋體(15mg/kg，rac-TCYM)的給藥

2、方式，研究了兩對映體的藥代動力學及在各組織中的降解及殘留。研究結果表明，給藥后(+)-TCYM在血漿中的濃度顯著低于其對映體，藥代動力學參數(shù)的差異反映了TCYM兩對映體在家兔體內(nèi)的藥代動力學是立體選擇性的。TCYM對映體在家兔心臟、肝臟、腎臟、脾臟、肌肉組織中有選擇性降解行為，(-)-TCYM的殘留量大于(+)-TCYM但在殘留量最大的肺臟組織中降解的立體選擇性不明顯；腦組織中，兩對映體的濃度低于定量限。EF值表明在血漿中對映體的立體選

3、擇性行為最明顯。 以大鼠為試驗動物，采用尾靜脈注射rac-TCYM及光學純單體的給藥方式，研究了兩對映體的藥代動力學、轉化行為及在各組織中的殘留及降解。結果表明兩對映體在大鼠體內(nèi)的立體選擇性行為與在家兔體內(nèi)類似。另外發(fā)現(xiàn)TCYM對映體在大鼠血漿中有轉化行為，靜脈注射(+)-TCYM后，此異構體迅速向其對映體(-)-TCYM轉化，且轉化為單向的，即未發(fā)現(xiàn)(-)-TCYM向(+)-TCYM的轉化。這種轉化行為可能是導致TCYM在動物

4、體內(nèi)立體選擇性行為的根本原因。 以家兔為試驗動物，采用耳靜脈注射己唑醇外消旋體(30mg/kg，rac-己唑醇)的給藥方式，研究了兩對映體的藥代動力學及在各組織中的降解及殘留。研究結果表明，給藥后初期兩對映體在血漿中的濃度差異不大，隨時間增加(-)-己唑醇濃度明顯大于其對映體濃度，藥代動力學參數(shù)的差異反映了兩對映體在家兔體內(nèi)的藥代動力學是立體選擇性的。己唑醇對映體在家兔心臟、肝臟、腎臟、脾臟及腦組織中有選擇性降解行為，(+)-己

5、唑醇比(-)-己唑醇消除得快，導致(-)-己唑醇在組織中的殘留量大于其對映體；在肺臟組織中降解得立體選擇性不明顯。兩對映體在心臟中的殘留量最大。EF值表明對映體在肝臟中的立體選擇性行為最明顯。 以家兔為試驗動物，采用耳靜脈注射烯唑醇外消旋體(20mg/kg，rac-烯唑醇)的給藥方式，研究了兩對映體的藥代動力學及在各組織中的降解及其殘留。研究結果表明，給藥后30min內(nèi)兩對映體在血漿中的濃度相似，隨時間增加S-烯唑醇濃度小于其對