乙醛脫氫酶2在心臟早期代償性肥厚中的作用及機制.pdf

1、指導(dǎo)小組成員名單鄒云增王克強葛均波教授教授教授基金資助國家杰出青年科學(xué)基金(30725036)國家自然科學(xué)基金(30971250)復(fù)旦大學(xué)碩士學(xué)位論文乙醛脫氫酶2在心臟早期代償性肥厚中的作用及機制乙醛脫氫酶2在心臟早期代償性肥厚中的作用及機制中文摘要心肌肥厚為長期在壓力超負(fù)荷或容量超負(fù)荷的作用下引起的心臟肥厚性改變，心肌肥厚分為早期代償性肥厚與晚期的失代償性肥厚，在壓力超負(fù)荷時，早期主要通過既存心肌細(xì)胞的肥大發(fā)生代償性肥厚，以克服增高的

2、后負(fù)荷，保證正常的射血功能而發(fā)展為心力衰竭是多種因素的綜合結(jié)果，包括基因表達(dá)的改變，激素的影響，凋亡，能量代謝障礙，氧化應(yīng)激，心律失常，血管功能障礙，膠原的沉積等。如果早期代償作用削弱，可加速心力衰竭的發(fā)生。乙醛脫氫酶2(ALD日2)為存在于線粒體中參與氧化還原的重要酶類，近年來發(fā)現(xiàn)該酶在心血管病中有重要的作用。為了探討ALoHZ在心肌肥厚中的作用，在我們的研究中，首先在乙醛脫氫酶2敲除(ALoHZ一產(chǎn))小鼠與野生型(wT)小鼠中，進(jìn)行

3、主動脈弓縮窄術(shù)(transverseataeonstriction，認(rèn)e)，構(gòu)建壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在TAc術(shù)后2周時，ALoHZ一產(chǎn)小鼠心肌細(xì)胞橫截面積，心臟體重比，室壁厚度均低于野生組心臟功能也較野生型差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明AL。日2在壓力超負(fù)荷引起的早期心臟代償性肥厚過程中發(fā)揮著重要的作用為了進(jìn)一步觀察該作用的機制，我們首先進(jìn)行心肌細(xì)胞培養(yǎng)并牽張，觀察ALOHZ蛋白變化，發(fā)現(xiàn)隨著牽張的延續(xù)，ALO日2蛋白水平降

4、低，我們進(jìn)一步進(jìn)行心肌細(xì)胞培養(yǎng)，AL。日2小RNA干擾(AL。日2一siRNA)后進(jìn)行牽張，觀察干擾組與對照組中，參與早期心肌代償性肥厚的信號分子的異同，發(fā)現(xiàn)在對照組中，細(xì)胞牽張后〔RK、p38、A盯磷酸化水平升高而與對照組相比，ALoHZ干擾組牽張后，ERK，P38，A盯等活化程度降低，推測ALO日2可能通過影響這些分子活化來影響心臟代償性肥厚。ATp是磷酸化過程的底物，也是體內(nèi)直接能量來源，ATp產(chǎn)量的下降，會直接影響細(xì)胞的能量代謝

5、及功能，而ALD日2為存在于線粒體中參與氧化還原的酶類，為了觀察ALD日2對于能量代謝的影響，我們進(jìn)行心肌細(xì)胞培養(yǎng)后，進(jìn)行干擾，觀察干擾組與對照組能量代謝的變化，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，干擾組的ATp產(chǎn)量明顯低于對照組，表明ALO日2可影響心肌細(xì)胞的能量代謝。綜合以上研究結(jié)果，我們認(rèn)為ALOHZ在壓力超負(fù)荷引起的早期心臟代償性肥厚中起著積極的作用，ALOHZ這種作用部分是通過影響參與代償性心肌肥厚過程的信號分子的活化以及心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)揮的