基于系統(tǒng)發(fā)育重建和時(shí)空動(dòng)態(tài)的HIV-1 CRF01_AE毒株的分子流行病學(xué)研究.pdf

1、分子流行病學(xué)對(duì)于疫苗設(shè)計(jì)及病原體的治療評(píng)價(jià)有重要意義。快速分離和鑒定HIV的新技術(shù)以及不斷發(fā)展的基因系統(tǒng)進(jìn)化分析方法，為研究病原體起源及傳播過(guò)程提供了非常有用的工具。事實(shí)上，HIV高度的基因變異非常需要在高危群體或不同流行區(qū)域間進(jìn)行成功的系統(tǒng)進(jìn)化重建。HIV-1 CRF01 AE是第五個(gè)引起廣泛流行的HIV病毒株以及最早的HIV流行重組株。在亞洲特別是中國(guó)不斷增強(qiáng)的CRF01_AE毒株流行，以及該毒株伴隨著廣泛存在高危行為，提醒我們需要

2、全面了解其分子流行病學(xué)，后者無(wú)論對(duì)治療預(yù)防及疫苗開(kāi)放均有著重要意義。因此，本研究對(duì)亞洲特別是中國(guó)地區(qū)流行的CRF01 AE毒株序列進(jìn)行了一個(gè)全面的多基因系統(tǒng)進(jìn)化和親緣地理學(xué)研究。
　　首先，為了更好的理解全球和亞洲毒株之間的進(jìn)化關(guān)系，為了探索CRF01 AE毒株在中國(guó)的流行傳播史，我們通過(guò)利用基因系統(tǒng)進(jìn)化和貝葉斯因子方法學(xué)，分析了全球范圍內(nèi)包括中國(guó)在內(nèi)的15個(gè)國(guó)家的1957株HIV-1 CRF01_AE毒株的gag p17序列。我

3、們的結(jié)果證明了來(lái)自泰國(guó)、越南和中國(guó)的CRF01 AE毒株之間親密的進(jìn)化關(guān)系。有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)了HIV-1 CRF01_AE毒株在中國(guó)存在著多個(gè)相互獨(dú)立的傳播路線和相互無(wú)明顯傳播關(guān)聯(lián)的變異株，這些可能來(lái)自于泰國(guó)或者越南，亦或兩者兼有。云南省曾被認(rèn)為是中國(guó)毒株最早的發(fā)源地，同廣西、福建和遼寧省一起被認(rèn)為存在著最早期的流行簇。然而，這些早期流行簇顯示了獨(dú)立的和主要的動(dòng)態(tài)傳播事件，其大致的發(fā)生時(shí)間介于1991年至2003年之間。
　　

4、其次為了闡述CRF01 AE毒株在中國(guó)的傳播路線圖，我們利用HIV-1兩個(gè)主要基因位點(diǎn)（比如gag和env）進(jìn)行貝葉斯進(jìn)化地理學(xué)分析來(lái)回顧原始株和變異株的關(guān)系。為了達(dá)到這個(gè)目的。我們一共收集了357條序列（其中g(shù)ag141條，env CDS216條）。這些序列代表了11個(gè)國(guó)家和中國(guó)的11個(gè)省份。序列被全部納入分析數(shù)據(jù)中，并用BEAST軟件描繪出CRF01-AE毒株在中國(guó)最有可能的地理傳播路線。為了證實(shí)我們分析的結(jié)果，我們追溯了中國(guó)及世界

5、范圍的HIV-1流行病史的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。我們的分析為CRF01-AE從進(jìn)入中國(guó)到分布到內(nèi)陸提供了更為詳細(xì)的動(dòng)態(tài)過(guò)程，包括時(shí)間和空間。這些分析結(jié)果明確指出中非共和國(guó)是毒株最早的發(fā)源地，并于1982年進(jìn)入到泰國(guó)，1992年進(jìn)入到越南以及隨后的中國(guó)。其中傳播到中國(guó)最有可能的是兩條路線。第一條線路是通過(guò)緬甸從泰國(guó)傳到云南，并有少量傳播到福建和海南。然而，目前尚缺乏來(lái)自緬甸的序列來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該路線。有意思的第二條線路，從越南到廣西，廣西在這邊線路

6、作為次級(jí)發(fā)源地。云南和廣西省在病毒向東傳播（比如廣東、福建和江蘇）的路線上扮演著重要的角色，并隨后擴(kuò)散至其他省份（比如遼寧）。
　　第三，通過(guò)對(duì)來(lái)自全球env V3序列資料庫(kù)的8個(gè)不同流行區(qū)域的HIV-1CRF01_AE毒株序列做全面分析，該重組毒株間的序列異質(zhì)性被充分認(rèn)識(shí)到。該研究證明了不同的流行區(qū)域間毒株氨基酸序列的不同與之前描述的基因序列不同之間存在著顯著差異。亞洲流行株間廣泛存在的7個(gè)顯著模型被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。其中4個(gè)模型主要

7、包括中國(guó)變異株，其主要特征為序列的高頻率和更高的熵值。這些應(yīng)用的方法會(huì)使人關(guān)注到被現(xiàn)在的亞型命名系統(tǒng)所忽視的亞種群異質(zhì)性。對(duì)這些差異的理解將能更好的從隊(duì)列和地理來(lái)闡述補(bǔ)充HIV-1的序列數(shù)據(jù)庫(kù)。本次試驗(yàn)的模型能夠更好的闡述基因型和表現(xiàn)型之間的關(guān)系從而為HIV亞型的治療和疫苗設(shè)計(jì)打下良好的基礎(chǔ)。
　　綜上所述，將系統(tǒng)進(jìn)化和分子流行病的數(shù)據(jù)結(jié)合能夠?yàn)镃RF01 AE毒株的深層理解和鑒定提供一個(gè)強(qiáng)有力的工具，從而更有效的監(jiān)控與預(yù)防其傳播