12-15-LOX,EP4和巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機(jī)制的研究.pdf

1、分類號(hào)學(xué)號(hào)學(xué)號(hào)D201278364D201278364學(xué)校代碼學(xué)校代碼1048710487密級(jí)密級(jí)博士學(xué)位論文博士學(xué)位論文12121515LOXEP4LOXEP4和巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸腫和巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機(jī)制的研究瘤形成中相互作用和潛在機(jī)制的研究學(xué)位申請(qǐng)人：人：常劍常劍學(xué)科專業(yè)：學(xué)科專業(yè)：外科學(xué)（肝臟外科）外科學(xué)（肝臟外科）指導(dǎo)教師：指導(dǎo)教師：張必翔張必翔教授教授答辯日期：答辯日期：2015年5月華中科技大學(xué)博士學(xué)位

2、論文創(chuàng)新點(diǎn)概述華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文創(chuàng)新點(diǎn)概述論文題目：論文題目：12151215LOXEP4LOXEP4和巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機(jī)制的研究和巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機(jī)制的研究學(xué)科（專業(yè)）、研究方向：學(xué)科（專業(yè)）、研究方向：外科學(xué)、結(jié)直腸腫瘤分子生物學(xué)研究外科學(xué)、結(jié)直腸腫瘤分子生物學(xué)研究論文中的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：論文中的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：結(jié)直腸癌（結(jié)直腸癌（CRCCRC）是腫瘤發(fā)病率和死亡率較高的疾病，同時(shí)也是有

3、可能預(yù)防的癌癥之一）是腫瘤發(fā)病率和死亡率較高的疾病，同時(shí)也是有可能預(yù)防的癌癥之一研究表明研究表明花生四烯酸和亞油酸花生四烯酸和亞油酸通路與結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。人通路與結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。人1515LOXLOX1使亞油酸轉(zhuǎn)化使亞油酸轉(zhuǎn)化為具有抗為具有抗癌作用的作用的1313HODEHODE1515LOXLOX2使花生四烯酸轉(zhuǎn)化為使花生四烯酸轉(zhuǎn)化為1515HETEHETE。此外，。此外，人1212LOXLOX可使花生四烯酸代謝為具有

4、促癌作使花生四烯酸代謝為具有促癌作用的用的1212HETEHETE。然而在嚙齒動(dòng)物中，。然而在嚙齒動(dòng)物中，1515LOXLOX1、15LOXLOX2和1212LOXLOX卻是通過卻是通過12151215LOXLOX單一的酶發(fā)生單一的酶發(fā)生作用。在動(dòng)物研究中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有關(guān)作用。在動(dòng)物研究中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有關(guān)1212LOXLOX和1515LOXLOX作用矛盾的現(xiàn)象。在本研究中，我們使用作用矛盾的現(xiàn)象。在本研究中，我們使用1515LOXLOX1選

5、擇性抑制劑選擇性抑制劑PD146176PD146176，在人結(jié)腸癌在人結(jié)腸癌HCAHCA7細(xì)胞和細(xì)胞和HCAHCA7腫瘤中顯著地抑制腫瘤中顯著地抑制1313HODEHODE產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤腫瘤發(fā)生。然而，發(fā)生。然而，PD146176PD146176在小鼠結(jié)腸癌在小鼠結(jié)腸癌MC38MC38細(xì)胞細(xì)胞和MC38MC38腫瘤中也腫瘤中也減少減少1212HETEHETE產(chǎn)生，進(jìn)而抑制腫產(chǎn)生，進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)生。有趣的是，宿主發(fā)生。有

6、趣的是，宿主12151215LOXLOX單獨(dú)缺失反而增加了單獨(dú)缺失反而增加了MC38MC38腫瘤的生長，腫瘤的生長，可能與抑制了基質(zhì)中可能與抑制了基質(zhì)中12151215LOXLOX活性活性從而從而減少腫瘤中減少腫瘤中1313HODEHODE產(chǎn)生有關(guān)產(chǎn)生有關(guān)。因此，。因此，在小鼠模型中在小鼠模型中12121515LOXLOX對(duì)結(jié)直腸腫瘤產(chǎn)對(duì)結(jié)直腸腫瘤產(chǎn)生的作用可能與腫瘤細(xì)胞類型（人或的作用可能與腫瘤細(xì)胞類型（人或鼠），腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)中鼠）

7、，腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)中12151215LOXLOX相對(duì)活性以及腫瘤相對(duì)活性以及腫瘤1313HODEHODE和1212HETEHETE相對(duì)水平相關(guān)相對(duì)水平相關(guān)。腫瘤腫瘤宿主的相互作用也是腫瘤發(fā)生的重要原因，特別是與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（宿主的相互作用也是腫瘤發(fā)生的重要原因，特別是與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMsTAMs）的相互作用。）的相互作用。COXCOX衍生的衍生的PGEPGE是CRCCRC發(fā)生和發(fā)展的重要介質(zhì)。雖然非選擇性發(fā)生和發(fā)展的重要介質(zhì)。

8、雖然非選擇性NSAIDsNSAIDs和COXCOX2選擇性藥物在選擇性藥物在預(yù)防性試預(yù)防性試驗(yàn)中已取得一定的成功，但是這些藥物在胃腸道和心血管方面的副作用已經(jīng)限制了它們的使用。參與已取得一定的成功，但是這些藥物在胃腸道和心血管方面的副作用已經(jīng)限制了它們的使用。參與CRCCRC發(fā)病機(jī)制的主要前列腺素是發(fā)病機(jī)制的主要前列腺素是PGE2PGE2，而PGE2PGE2受體受體EP4EP4高度表達(dá)表達(dá)于巨噬細(xì)胞，我們巨噬細(xì)胞，我們選擇性刪除選擇性刪

9、除巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞中胞中COXCOX2或EP4EP4，研究研究APCAPCminmin小鼠腺瘤生小鼠腺瘤生成。結(jié)果顯示，成。結(jié)果顯示，在APCAPCminmin小鼠中選擇性刪除小鼠中選擇性刪除巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞COXCOX2的腺瘤的腺瘤生長不受影響，而選擇性刪除巨噬細(xì)胞生長不受影響，而選擇性刪除巨噬細(xì)胞EP4EP4的腺瘤腺瘤數(shù)目和大小數(shù)目和大小顯著顯著受到抑制，這與降低受到抑制，這與降低mTmT和ERKERK通路的通路的活性有關(guān)。有關(guān)。相比

10、相比野生型小鼠野生型小鼠的TAMsTAMs，選擇性刪除，選擇性刪除EP4EP4的TAMsTAMs表達(dá)表達(dá)M1M1標(biāo)志物而非標(biāo)志物而非M2M2標(biāo)志物，標(biāo)志物，同時(shí)同時(shí)使用使用EP4EP4選擇性選擇性拮抗劑進(jìn)一步得到證明。因此，拮抗劑進(jìn)一步得到證明。因此，PGE2PGE2介導(dǎo)介導(dǎo)EP4EP4信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤發(fā)生前信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤發(fā)生前M2表型表型極化極化，表明，表明EP4EP4可作為可作為CRCCRC化學(xué)預(yù)防或治療的化學(xué)預(yù)防或治療的潛在

11、潛在而有力的靶點(diǎn)。有力的靶點(diǎn)。博士學(xué)位論文主要研究成果的發(fā)表或獲獎(jiǎng)情況博士學(xué)位論文主要研究成果的發(fā)表或獲獎(jiǎng)情況序號(hào)序號(hào)發(fā)表論文題目發(fā)表論文題目獲獎(jiǎng)成果名稱獲獎(jiǎng)成果名稱刊物名稱刊物名稱獲獎(jiǎng)部門獲獎(jiǎng)部門刊物刊物獎(jiǎng)勵(lì)獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)別級(jí)別發(fā)表論文發(fā)表論文獲獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)時(shí)間時(shí)間作者署名作者署名名次名次11215lipoxygenaseregulation1215lipoxygenaseregulationofcolectaltumigenesisisofcol

12、ectaltumigenesisisdeterminedbythereladeterminedbytherelativetumtivetumlevelsofitsmetabolite12levelsofitsmetabolite12HETEHETE1313HODEinanimalmodels.HODEinanimalmodels.Oncotarget.SCIA類2015.2.20.第一作者第一作者2Inhibitionof11βInhi

13、bitionof11βhydroxysteroidhydroxysteroiddehydrogenasetypeIIsuppresseslungdehydrogenasetypeIIsuppresseslungcarcinogenesisbyblockingtumcarcinogenesisbyblockingtumCOXCOX2expressionaswellastheERK2expressionaswellastheERKanmTs