膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變與脂肪細(xì)胞因子及肥胖的相關(guān)性研究.pdf

1、背景：骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)與肥胖是全球范圍內(nèi)很普遍的兩個(gè)慢性病況,隨著人口的老齡化和肥胖化,OA的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),膝關(guān)節(jié)作為承重關(guān)節(jié)常見(jiàn)受累。膝 OA以關(guān)節(jié)軟骨逐漸損失為特點(diǎn),并可累及骨質(zhì)、滑膜及關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu),是引起老年人殘疾的主要原因,膝 OA的主要臨床癥狀包括疼痛、僵硬及功能障礙等,嚴(yán)重影響中老年人生活質(zhì)量和健康。雖然承重增加可能是肥胖導(dǎo)致膝 OA骨與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的一種潛在機(jī)制,但肥胖所致的代謝性炎癥

2、可能發(fā)揮重要作用。近年來(lái)研究表明,脂肪組織不僅具有能量存儲(chǔ)功能,還能分泌多種脂肪細(xì)胞因子,如瘦素(leptin,LPT)、脂聯(lián)素(adiponectin,ADP)、抵抗素(resistin,RST)等,其在生理和病理?xiàng)l件下對(duì)軟骨細(xì)胞起著調(diào)節(jié)作用,且可能與多種炎癥細(xì)胞因子如白介素6(interleukin-6,IL-6)、白介素17(interleukin-17,IL-17)、白介素23(interleukin-23,IL-23)相互誘導(dǎo)

3、調(diào)節(jié),參與膝OA的發(fā)生發(fā)展,但膝OA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變與肥胖及脂肪細(xì)胞因子的作用及臨床意義國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)系統(tǒng)性報(bào)道。
　　目的：本試驗(yàn)擬通過(guò)評(píng)定OA患者X線顯示骨贅(osteophytes,OP)、關(guān)節(jié)間隙狹窄(joint space narrowing,JSN)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)顯示軟骨缺損(cartilage defects,CD)及骨髓病變(bone marrow les

4、ions,BML)等關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變及骨密度(bone mineral density,BMD)改變;同時(shí)測(cè)定患者血清 LPT、ADP、RST、 IL-6、IL-17、IL-23等脂肪細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞因子水平,分析其相關(guān)性,及其與臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等的關(guān)系,以提高對(duì) OA的認(rèn)識(shí),探索可能發(fā)病機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)。
　　方法：收集2012年1月至2013年3月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科門(mén)診就診的膝 OA患者102例。詳細(xì)記錄每

5、位患者的一般臨床指標(biāo),如年齡、性別、病程、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、腰圍、臀圍、腰臀圍比(waist-hip ratio,WHR)等,并對(duì)患者膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能進(jìn)行加拿大西安大略和麥克瑪斯特大學(xué)OA指數(shù)(The Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index,WOMAC)評(píng)分。記錄每位患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),如甘油三酯(

6、Triglycerides,TG)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、血糖(glucose,GLU)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)等

7、;應(yīng)用雙能 X線骨密度掃描儀測(cè)定患者腰椎2-4(L2-4)、股骨區(qū)(股骨頸、Ward三角、大粗隆)及全身的BMD及全身脂肪含量;用X線評(píng)估患者受累膝關(guān)節(jié)OP分級(jí)、JSN分級(jí),MRI評(píng)估患者膝關(guān)節(jié)CD分級(jí)、BML分級(jí),用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)87例膝OA患者血清LPT、ADP、RST及IL-6、IL-17、IL-23水平;探討OA患者骨與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變與血清 L

8、PT、ADP、RST及 IL-6、IL-17、IL-23水平的相關(guān)性,及與臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　1.OA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較:102例患者中,X線顯示OP者98例,發(fā)生率為96.1％; JSN者98例,發(fā)生率96.1%;MRI顯示CD者102例,發(fā)生率為100%; BML63例,發(fā)生率為61.8%;4種關(guān)節(jié)結(jié)結(jié)構(gòu)改變發(fā)生率的差異比較,CD的發(fā)生率最高,而 BML的發(fā)生率最低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

9、義(c2=83.603,P<0.001)。102例患者中,輕中度和重度OP者64例和38例,發(fā)生率為62.7%和37.3%,輕中度和重度JSN者63例和39例,發(fā)生率為61.8%和38.2%。輕中度和重度CD者68例和44例,發(fā)生率為56.9%和43.1%;輕中度和重度BML者53例和49例,發(fā)生率為52.0%和48.0%,關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(c2=3.106,P=0.058)。
　　2.關(guān)節(jié)構(gòu)改變的嚴(yán)重程度與

10、受累部位的關(guān)系:102例患者中,X線顯示:股骨內(nèi)外側(cè)發(fā)生重度OP者20例和16例,發(fā)生率為19.6%和15.7%,脛骨內(nèi)外側(cè)發(fā)生重度OP者13例和23例,發(fā)生率為12.7%和22.5%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);股脛骨內(nèi)、外側(cè)發(fā)生重度JSN者24例和27例,發(fā)生率為23.5%和26.5%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MRI顯示:股骨內(nèi)外側(cè)發(fā)生重度CD者35例和8例,發(fā)生率為34.3%和7.8%,脛骨內(nèi)外側(cè)發(fā)生重度CD者51

11、例和16例,發(fā)生率為50%和15.7%,四個(gè)部位間,重度 CD的發(fā)生率以內(nèi)側(cè)脛骨處最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(c2=55.811,P<0.001)。股骨內(nèi)外側(cè)發(fā)生重度BML者均為32例,發(fā)生率均為31.4%,脛骨內(nèi)外側(cè)發(fā)生重度BML者31例和26例,發(fā)生率為30.4%和25.5%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　3.關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變(OP、JSN、CD、BML)的相關(guān)性: X線顯示的OP分級(jí)與MRI顯示的CD分級(jí)(rs=0.287

12、,P=0.003)和BML分級(jí)(rs=0.636,P<0.001)呈正相關(guān),X線顯示JSN分級(jí)與MRI顯示的CD分級(jí)呈正相關(guān)(rs=0.198,P=0.046),MRI顯示的CD分級(jí)與BML分級(jí)呈正相關(guān)(rs=0.471,P<0.001)。
　　4.關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變與患者臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性:X線顯示OP與患者年齡呈正相關(guān)(rs=0.460,P<0.001)、與病程呈正相關(guān)(rs=0.448,P<0.001)、與 LDL呈正相關(guān)(

13、rs=0.275,P=0.008)、與全身脂肪重量呈正相關(guān)(rs=0.288,P=0.004)、與軀干脂肪重量呈正相關(guān)(rs=0.323,P<0.001)、與BMI呈正相關(guān)(rs=0.235,P=0.017)、與疼痛呈正相關(guān)（rs=0.380,P<0.001),與關(guān)節(jié)功能障礙呈正相關(guān)（rs=0.270,P=0.006);JSN與LDL呈正相關(guān)(rs=0.214,P=0.043);MRI顯示CD與病程呈正相關(guān)(rs=0.219,P=0.0

14、27)、與疼痛呈正相關(guān)(rs=0.216,P=0.029)、與 Lequesne指數(shù)呈正相關(guān)(rs=0.241,P=0.015),BML與年齡呈正相關(guān)(rs=0.415,P<0.001)、與病程成正相關(guān)(rs=0.282,P=0.004)、與腰臀比呈正相關(guān)(rs=0.236,P=0.019)、與全身脂肪重量呈正相關(guān)(rs=0.385,P<0.001)、與軀干脂肪重量呈正相關(guān)(rs=0.449,P<0.001)、與 BMI呈正相關(guān)(rs=

15、0.438,P<0.001)、與疼痛呈正相關(guān)(rs=0.298,P=0.002)。
　　5.不同BMI分級(jí)間關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的差異比較:102例膝OA患者中,BMI正常者32例,超重者45例,肥胖者25例,重度OP在BMI不同分組間的發(fā)生率分別為25.0%、35.6%、56.0%,各組間發(fā)生重度OP的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),重度JSN在BMI不同分級(jí)間的發(fā)生率分別為37.5%、40.0%、36.0%,各組間發(fā)生重度JSN的差

16、異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),重度CD在BMI不同分組間的發(fā)生率分別為37.5%、43.2%、52%,各組間發(fā)生重度CD的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),重度BML在BMI不同分組間的發(fā)生率分別為21.9%、53.3%、72.0%,肥胖組重度BML的發(fā)生率最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(c2=15.031,P<0.001)。
　　6.脂肪細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞因子與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系:不同嚴(yán)重程度的JSN組間,血清ADP、RST、IL-6

17、、IL-17、IL-23水平間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),血清LPT的水平有差異,且血清LPT水平在重度JSN組較輕中度JSN組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.164,P=0.030);不同嚴(yán)重程度的OP組間,血清LPT、ADP、RST、IL-6、IL-17、IL-23水平間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);不同嚴(yán)重程度的CD間,血清 LPT、RST、IL-17、IL-23水平間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),血清A

18、DP、IL-6的水平有差異,且血清ADP水平在重度CD組較輕中度CD組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.112,P=0.035),血清IL-6水平在重度CD組較輕中度 CD組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.086,P=0.037);不同嚴(yán)重程度的BML組間,血清LPT、ADP、RST、IL-6、IL-17、IL-23水平間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05)。Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn) LPT與 JSN分級(jí)呈正相關(guān)(rs=0.246,P=0

19、.036),ADP與CD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(rs=0.267,P=0.022),進(jìn)一步多元回歸分析顯示:ADP是 MRI顯示 CD的危險(xiǎn)因素(OR=1.019,95%CI為1.002-1.036,P=0.026),調(diào)整性別、年齡、病程、BMI后,其相關(guān)性仍然存在;而其他脂肪細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞因子與JSN、OP及BML無(wú)明顯相關(guān)(P均>0.05)。7.脂肪細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞因子水平在不同BMD分組間的比較:87例膝0A患者中,骨量正常者4

20、0例,骨量減少者36例,骨質(zhì)疏松者11例(骨質(zhì)疏松發(fā)生率為12.6%)。不同BMD分組間的血清LPT、ADP水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中血清LPT水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高(Z=3.565,P=0.047),血清ADP水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高(Z=6.798,P=0.034),血清RST、IL-17、IL-23水平在骨量正常組、骨量減少組及骨質(zhì)疏松組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。8.脂肪細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞因子與BM

21、D之間的相關(guān)性:血清LPT水平分別股骨頸(rs=-0.216,P=0.045)、全身BMD(rs=-0.271,P=0.012)呈負(fù)相關(guān);血清ADP水平分別與L2(rs=-0.237,P=0.027)、L3(rs=-0.244,P=0.023)、L4(rs=-0.263,P=0.014)、L2- L4(rs=-0.268,P=0.012)股骨頸(rs=--0.256,P=0.016)、wards三角(rs=-0.219,P=0.042)

22、、股骨全部(rs=-0.222,P=0.039)、全身BMD(rs=-0.211,P=0.050)呈負(fù)相關(guān),IL-6與全身BMD(r s=0.233,P=0.046)呈正相關(guān),而RST、IL-17、IL-23與各部位BMD相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。
　　9.脂肪細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞因子與臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間的相關(guān)性: LPT與女性相關(guān)(rs=0.218,P=0.043),與凈腰圍呈正相關(guān)(rs=0.572,P<0.001),

23、與凈臀圍呈正相關(guān)(rs=0.626,P<0.001),與腰臀比呈正相關(guān)(rs=0.285,P=0.007),與 LDL呈正相關(guān)(rs=0.248,P=0.040);IL-6與男性相關(guān)(rs=-0.420,P<0.001);IL-23與關(guān)節(jié)功能呈正相關(guān)(rs=0.233,P=0.030),與 TG呈正相關(guān)(rs=0.292,P=0.014),與 VLDL呈正相關(guān)(rs=0.292,P=0.014),與LD L呈正相關(guān)(rs=0.242,P

24、=0.045)。其他脂肪細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞因子與相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。
　　結(jié)論：
　　1.膝OA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變中OP和JSN發(fā)生率均為96.1%,CD發(fā)生率100%,BML的發(fā)生率為61.8%,關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變以CD最為常見(jiàn),而重度CD在內(nèi)側(cè)脛骨處最為多見(jiàn),發(fā)生率為50%。
　　2.膝OA患者X線顯示OP與患者年齡、病程、全身脂肪重量、軀干脂肪重量、BMI、LDL、疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙及MRI顯示CD分級(jí)和

25、BML分級(jí)呈正相關(guān);X線顯示JSN分級(jí)與LDL及MRI顯示CD分級(jí)呈正相關(guān);MRI顯示CD與病程、疼痛、Lequesne指數(shù)、MRI顯示BML分級(jí)呈正相關(guān);BML與年齡、病程、腰臀比、全身脂肪重量、軀干脂肪重量、BMI、疼痛呈正相關(guān)。
　　3.肥胖在OA的結(jié)構(gòu)改變中起到了重要的作用,BMI與OP、BML呈正相關(guān),不同BMI組之間BML的嚴(yán)重程度有差異，肥胖組重度BML的發(fā)生率最高。
　　4.脂肪細(xì)胞因子與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變密切相

26、關(guān)，血清LPT水平在重度JSN組明顯高于輕中度JSN組，LPT與JSN分級(jí)呈正相關(guān)；血清ADP水平及IL-6水平在重度CD組均較輕中度CD組明顯升高，ADP與CD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，ADP是CD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　5.脂肪細(xì)胞因子與BMD關(guān)系密切，血清LPT水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高，血清ADP水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高；血清LPT水平分別股骨頸BMD、全身BMD呈負(fù)相關(guān)，血清ADP水平分別與L2、L3、L4、L2-L4