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文檔簡介
1、目的: 舌癌及頰黏膜癌是常見的口腔鱗癌,目前口腔鱗癌的治療一般以手術(shù)切除為主,加以化療及放療方案,平均5年生存率在50-60%左右,其晚期5年生存率尚不到30%。因此,尋找既能提高療效,又能避免毀容和破壞口頜系統(tǒng)功能的新治療方法,成為口腔鱗癌治療的一個方向;研究證實熱療過程中加熱誘發(fā)熱休克蛋白(HSPs)表達與熱耐受密切相關(guān),因此,一次加熱后只能待HSPs表達減退熱耐受消失后才能行第二次加熱,這樣在腫瘤的熱療中就形成了治療盲區(qū),
2、如何克服與HSPs高表達密切相關(guān)的熱耐受成為提高熱療療效的關(guān)鍵。 腫瘤免疫以細胞免疫為主,細胞免疫學(xué)研究主要目的之一是尋求腫瘤特異性抗原,活化殺傷腫瘤細胞的特異性T淋巴細胞(CTL),增加機體對腫瘤排斥反應(yīng);HSP70可以通過MHC-I類APC途徑遞呈抗原,刺激抗原特異性CD8<'+>T細胞免疫反應(yīng)。腫瘤細胞死亡過程中誘導(dǎo)HSP70高表達或從腫瘤細胞分離的HSP70能夠活化CTL引發(fā)機體抗瘤免疫反應(yīng),HSP70在細胞膜表達參與了
3、內(nèi)源性腫瘤抗原肽與HSP70結(jié)合形成“分子伴侶”,通過APC表面的HSP70受體介導(dǎo),在抗原呈遞過程中發(fā)揮了重要作用。 基于以上認識,從過去為降低熱耐受而想方設(shè)法降低HSP70表達,轉(zhuǎn)變?yōu)槔脽岑熀驣ISP70表達的高峰期施以I-ISP70-PC為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的免疫療法,把腫瘤熱療和免疫療法有機結(jié)合起來,揚長避短,既避免了熱療中形成的熱療耐受所導(dǎo)致的治療“盲區(qū)”,又克服了免疫治療中HSP70表達率低的缺點。本課題以此思路為立題依據(jù),
4、探索一條口腔癌治療的新策略,即熱療聯(lián)合HSP70/HSP70-PC誘導(dǎo)的CTL免疫療法治療口腔癌。 方法: 本研究采用流式細胞技術(shù)和免疫組化方法研究舌癌Tea8113細胞熱休克后HSP70的表達,選取43℃加熱30min條件,通過檢測人舌癌Tca8113細胞內(nèi)和細胞膜HSP70的動態(tài)表達,確定HSP70表達的峰值時間:然后在熱休克誘導(dǎo)HSP70高表達峰值時段,用親和層析方法提純HSP70多肽并用Western blot
5、鑒定;將提純的HSP70多肽體外刺激人脾淋巴細胞擴增、活化,然后用MTT法測定其對舌癌Tea8113細胞的殺傷作用,并用電鏡觀察其培養(yǎng)上清誘導(dǎo)舌癌Tea8113細胞的形態(tài)學(xué)變化;進而在舌癌裸鼠移植瘤模型上,采用熱療聯(lián)合致敏CTL瘤周注射,觀察對裸鼠Tca8 113移植瘤的抑瘤效果。 結(jié)果: 1、43℃加熱30min后恢復(fù)12h組Tea8113細胞內(nèi)和細胞膜表達均較強,細胞膜上有較高的HSP70表達且具有可誘導(dǎo)性,再次加
6、熱后12h組細胞活性最高; 2、1g濕重的腫瘤細胞可提取純化HSP70蛋白85μg,通過SDS-PAGE和Western blot證實為HSP抗原肽復(fù)合物; 3、人舌鱗癌Tea8113細胞HSP70-PC與體外免疫擴增的人脾淋巴細胞與Tca8113細胞當(dāng)效靶比為100:1和50:1時,致敏CTL的殺傷率分別為(77.4±2.9)%和(78.9±1.9)%,兩組間沒有顯著差異(P>0.05)。HSP70誘導(dǎo)的CTL對Tc
7、a8113的殺傷率與非抗原刺激的淋巴細胞比較,有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.01),其培養(yǎng)上清能誘導(dǎo)舌癌Tca8113細胞出現(xiàn)凋亡的形態(tài)學(xué)變化; 4、熱療HT+CTL+IL-2組和CTL+IL-2+HT組抑瘤率分別為68.85%,61.8%,兩組HsP70表達OD值和腫瘤細胞凋亡率與對照組比較均有顯著性差異(P<0.01)。 結(jié)論: 1、HSP70的迅速表達與緩慢降解對維持Tea8113細胞的生理功能有重要作用,
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