產(chǎn)前使用硫酸特布他林對(duì)早產(chǎn)大鼠肺液吸收的促進(jìn)作用及其機(jī)制探討.pdf

1、研究背景：
　　 孕產(chǎn)婦高齡、異常胎盤（胎盤早剝、前置）、出血、感染、先兆子癇、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、異常的產(chǎn)前征象、胎兒腦積水等諸多因素均可導(dǎo)致早產(chǎn)兒出生率明顯增高[1]。近年來(lái)，早產(chǎn)兒的病死率和患病率明顯高于足月兒，而呼吸道疾病是較為常見的并發(fā)癥[2]。因此，治療及預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病已經(jīng)成為臨床上需要解決的主要問題之一。
　　 1966年，Avery首次報(bào)道：早產(chǎn)兒肺液吸收延遲可導(dǎo)致早產(chǎn)兒濕肺或早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征[3]

2、，主要表現(xiàn)為出生后氣促、呼吸困難甚至呼吸衰竭。胎兒時(shí)期肺泡內(nèi)充滿液體，在正常生產(chǎn)過程中需要通過狹窄的產(chǎn)道，當(dāng)頭部娩出而胸廓受擠壓時(shí)約有1/2～2/3的肺泡液經(jīng)口、鼻排出體外，其余部分由肺間質(zhì)毛細(xì)血管和淋巴管吸收自行吸收[4]。然而，近年來(lái)隨著孕婦孕產(chǎn)期合并癥的增加，使胎兒未足月行剖宮產(chǎn)娩出大量增多，生后肺泡內(nèi)及間質(zhì)內(nèi)液體過多，吸收延遲，或有液體運(yùn)轉(zhuǎn)困難，以致出生24小時(shí)冉肺泡存留較多液體而影響氣體交換，這就使呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率大大增

3、加[5]。
　　 臨床上早已在產(chǎn)前使用地塞米松來(lái)預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生[6]。然而，經(jīng)產(chǎn)前地塞米松治療雖然在很大程度上達(dá)到預(yù)防呼吸窘迫綜合征的目的，但尚不能完全預(yù)防，且可能對(duì)胎兒會(huì)產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。因此還需尋求更積極的方法來(lái)預(yù)防早產(chǎn)兒的呼吸系統(tǒng)疾病。
　　 由于β2-AR激動(dòng)劑能特異性興奮β2-AR，發(fā)揮松弛氣道平滑肌、降低氣道阻力、增強(qiáng)黏液纖毛清除、抑制氣道神經(jīng)、降低血管通透性、抑制肥大細(xì)胞、炎性細(xì)胞釋放介質(zhì)[4]

4、。目前，臨床上主要聯(lián)合吸入皮質(zhì)激素與β2-腎上腺素受體(β2-Adrenergicreceptor，β2-AR)激動(dòng)劑治療小兒呼吸道與肺部疾病[7,8]。已有研究發(fā)現(xiàn)：硫酸特布他林可增強(qiáng)急性肺損傷后大鼠肺泡上皮液體清除功能，減輕肺水腫，從而改善氣體交換功能[9]。然而，產(chǎn)前使用硫酸特布他林是否可以促進(jìn)早產(chǎn)兒肺液吸收并不清楚。
　　 目的：
　　 觀察β2-AR激動(dòng)劑硫酸特布他林對(duì)早產(chǎn)新生大鼠肺液吸收的影響，并分析其作用機(jī)

5、制。
　　 方法：
　　 本研究將孕鼠隨機(jī)分為以下5組：受孕后第16天開始干預(yù)，藥物均采用灌胃方法，1日2次，連用3天。大鼠孕19天殺鼠取材，每組取新生鼠10只，進(jìn)行肺組織濕重/干重之比、Na+，K+-ATP酶活性和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度測(cè)定。
　　 結(jié)果：
　　 1．硫酸特布他林促進(jìn)大鼠肺組織濕重/干重比值降低
　　 本研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭冊(cè)绠a(chǎn)組大鼠肺組織濕重/干重比值高于正常對(duì)照組（4.12±0

6、.75vs.2.47±0.16，P＜0.01），提示單純?cè)绠a(chǎn)組肺液吸收延遲;0.013mg/kg硫酸特布他林可以降低早產(chǎn)大鼠肺組織濕重/干重比值(3.71±0.31vs.4.12±0.75，P＜0.01);0.025mg/kg硫酸特布他林使得大鼠肺組織濕重/干重比值低于0.013mg/kg劑量組(2.50±0.09vs.3.71±0.31，P＜0.01)，且與正常對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異(2.50±0.09vs.2.47±0.16，P＞0

7、.05);與地塞米松組(0.03mg/kg)相比，0.025mg/kg硫酸特布他林的效果略好（2.50±0.09vs.3.61±0.24，P＜0.01）。以上結(jié)果提示：硫酸特布他林可以促進(jìn)早產(chǎn)大鼠肺液吸收延遲，且效果可能略優(yōu)于地塞米松（見表1）。
　　 2．硫酸特布他林促進(jìn)大鼠肺組織Na+，K+-ATP酶活性增加
　　 本研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭冊(cè)绠a(chǎn)大鼠肺組織中的Na+，K+-ATP酶活性顯著低于正常對(duì)照組(61.45±6.02v

8、s.103.58±10.47，P＜0.01);0.013mg/kg硫酸特布他林可以增加早產(chǎn)大鼠肺組織Na+，K+-ATP酶活性（71.0±4.22vs.61.45±6.02，P＜0.01）；0.025mg/kg硫酸特布他林可使早產(chǎn)大鼠肺組織Na+，K+-ATP酶活性與正常對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（103.58±10.47vs.103.58±10.47，P＞0.05），表明硫酸特布他林組2（0.025mg/kg）Na+，K+-ATP酶活性已

9、接近正常；與地塞米松組(100.06±10.78)相比，0.025mg/kg硫酸特布他林增加早產(chǎn)大鼠肺組織中Na+，K+-ATP酶活力的能力略強(qiáng)（110.9±11.60vs.100.06±10.78，P＜0.05）。以上結(jié)果提示：硫酸特布他林可能通過增加大鼠肺組織中Na+，K+-ATP酶活性來(lái)促進(jìn)大鼠肺組織濕重/干重比值降低(見表2)。
　　 3．硫酸特布他林促進(jìn)大鼠肺組織cAMP濃度增加
　　 本研究通過觀察硫酸特布他

10、林是否通過增加早產(chǎn)大鼠肺組織中cAMP濃度來(lái)激活Na+，K+-ATP酶活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭冊(cè)绠a(chǎn)組肺組織cAMP濃度明顯低于正常對(duì)照組（1.87±0.09vs.6.11±0.32，P＜0.01）；0.013mg/kg硫酸特布他林可以增加早產(chǎn)大鼠肺組織Na+，K+-ATP酶活性（3.07±0.09vs.6.11±0.32，P＜0.01）；0.025mg/kg特布他林可使肺組織cAMP濃度與正常對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（6.11±0.32vs.

11、6.20±0.11，P＞0.05）；與地塞米松組(0.03mg/kg)相比，0.025mg/kg硫酸特布他林增加早產(chǎn)大鼠肺組織中cAMP濃度的能力更強(qiáng)（6.11±0.32vs.4.45±0.18）。以上結(jié)果提示：硫酸特布他林可能通過增加早產(chǎn)大鼠肺組織中cAMP濃度來(lái)激活Na+，K+-ATP酶活性。
　　 結(jié)論：
　　 本研究發(fā)現(xiàn)：產(chǎn)前使用β2-AR激動(dòng)劑硫酸特布他林，可以降低早產(chǎn)新生大鼠肺組織濕重/干重之比，即促進(jìn)早產(chǎn)新