烏司他丁對(duì)大鼠機(jī)械通氣所致肺損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制.pdf

1、背景及目的: 機(jī)械通氣作為治療呼吸功能嚴(yán)重受損患者的必要手段，大大降低了急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)患者的死亡率。但四十年的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣治療其實(shí)是一把雙刃劍，在提供有效呼吸支持的同時(shí)，還可能加重原有損傷甚至?xí)斐煞尾啃碌膿p傷--這種新出現(xiàn)的損傷被稱為呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷(Ventilator-induced lung injury，VILI)。以往認(rèn)為是機(jī)械通

2、氣中過高的氣道壓力或過大的容積導(dǎo)致了肺損傷的發(fā)生，但臨床應(yīng)用正?；蛏缘偷某睔饬啃袡C(jī)械通氣也會(huì)出現(xiàn)VILI。其病理特征表現(xiàn)為滲出性的肺水腫、透明膜形成以及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)等。這和內(nèi)毒素所致的急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)有相似之處，由此提出生物傷的概念。生物傷是炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)等參與引起的肺部生物性損傷，其和物理學(xué)損傷相互聯(lián)系，在VILI的發(fā)生和發(fā)展中占有重要的地位。 烏司他丁(ulinasta

3、tin，Uti)是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減少炎性介質(zhì)的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注。研究表明烏司他丁對(duì)內(nèi)毒素所致ALI時(shí)肺組織內(nèi)TNF-α和MPO的升高有抑制作用，能明顯改善肺內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度。那么烏司他丁是否對(duì)機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用，目前還不清楚。為此我們?cè)O(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn)，目的是探討烏司他丁對(duì)大鼠大潮氣量機(jī)械通氣所致肺損傷的保護(hù)作用，并明確烏司他丁預(yù)防VILI的作用機(jī)制，為臨床治療性應(yīng)用提

4、供理論依據(jù)。 方法: 40只健康雄性SD大鼠氣管切開和股動(dòng)靜脈置管后，隨機(jī)分為自主呼吸組(C)、大潮氣量通氣組(M)、大潮氣量通氣+烏司他丁處理組(U)，其中U組按給藥劑量又分為三個(gè)亞組：U1組(1萬單位/kg)、U5組(5萬單位/kg)、U10組(10萬單位/kg)。除C組外均給予大潮氣量機(jī)械通氣4h復(fù)制VILI模型(參數(shù)設(shè)置：潮氣量=30ml/kg、呼吸頻率=40次/min、吸呼比=1:3、吸入氧濃度=21％)。其中U組和M

5、組分別于通氣前30min緩慢靜脈注射Uti注射液或等容量的生理鹽水，并于初始、1h、2h、3h、4h共5個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集動(dòng)脈血測(cè)定PaO2和PaCO2。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后收集外周血、支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage，BALF)和肺組織標(biāo)本。觀察指標(biāo)包括肺組織濕/干重比(W/D)；BALF中總蛋白含量、中性粒細(xì)胞總數(shù)及分類；肺組織中髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)和超氧化物歧化酶(Superoxid

6、e dismutase，SOD)活性；BALF和血清中TNF-α、IL-6和IL-10水平；肺組織病理學(xué)觀察。 結(jié)果: 1.M組大鼠機(jī)械通氣中PaO2逐漸降低，4h后與基礎(chǔ)值差異顯著；且肺組織W/D、BALF中白細(xì)胞總數(shù)和蛋白含量均明顯高于C組。U組也出現(xiàn)PaO2降低，肺毛細(xì)血管通透性增加，但較M組減輕，其中U5和U10組與M組的差異有顯著性。另外，肺組織病理切片示M組大鼠有部分肺泡破裂、融合，肺泡間隔明顯增厚，肺間質(zhì)水

7、腫，肺血管旁、肺泡間隔和肺泡內(nèi)都有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。而U組肺泡破裂減少，肺泡間隔增厚減輕，炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)也明顯減少。 2.與C組相比，M組、U1組肺組織中MPO活性明顯增加；SOD活性顯著降低。U5和U10組MPO活性較C組也增高、SOD活性也降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與M組相比，U5和U10組MPO活性明顯降低，SOD活性顯著升高，但U1差異無顯著性。 3.M組大鼠BALF和血清中TNF-α、IL-6水平較C組顯著升高

8、，IL-10水平明顯降低。U組大鼠BALF和血清中TNF-α、IL-6水平低于M組，IL-10水平則升高，其中U5和U10組與M組的差異有顯著性。與C組相比，U1組上述指標(biāo)差異顯著，而U5和U10組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論: 1.健康大鼠接受30ml/kg潮氣量通氣4h會(huì)出現(xiàn)VILI。 2.機(jī)械通氣前給予5萬單位/kg或者10萬單位/kgUti可以有效減輕機(jī)械通氣對(duì)肺組織的損傷程度，起到較好的保護(hù)作用。