典型藥物分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)化矢量表征及其活性模型化定量預(yù)測(cè).pdf

1、計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)(CAMD)與定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)的研究是藥物設(shè)計(jì)與研制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要基礎(chǔ)。如何產(chǎn)生出表征分子結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)參數(shù)是定量構(gòu)效關(guān)系研究成敗的關(guān)鍵所在。作者根據(jù)分子二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，以原子電性和原子間距描述不同分子環(huán)境中各類原子之間的相互作用，并結(jié)合原子類型劃分方案，應(yīng)用了用于表征藥物主要是有機(jī)藥物分子結(jié)構(gòu)的新型矢量型結(jié)構(gòu)描述子：分子電性距離矢量(MEDV)。在分子電距矢量的基礎(chǔ)上進(jìn)行拓展并對(duì)幾類生物活性物質(zhì)進(jìn)行了定量構(gòu)效

2、關(guān)系及定量構(gòu)性關(guān)系研究。本文的主要內(nèi)容和研究結(jié)果如下： (1)將分子距邊矢量(MDEV)用于100種多環(huán)芳烴的化學(xué)結(jié)構(gòu)表征，對(duì)其毛細(xì)管氣相色譜保留值進(jìn)行定量相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)存在良好的線性相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)R=0.9899，采用留一法進(jìn)行交互檢驗(yàn)，得相關(guān)系數(shù)R=0.9856，可見(jiàn)模型穩(wěn)定性很好，可用于多環(huán)芳烴色譜保留指數(shù)的分子建模與定量預(yù)測(cè)。 (2)根化路徑數(shù)矢量能良好表征151個(gè)烷烴碳原子C-13核磁共振化學(xué)位移，相關(guān)系

3、數(shù)達(dá)R=0.944。另外，對(duì)伯仲叔季類碳原子分別進(jìn)行建模，相關(guān)系數(shù)分別為0.993，0.983，0.961，0.992，經(jīng)交互檢驗(yàn)說(shuō)明模型穩(wěn)定。 (3)對(duì)幾類抗艾滋病類藥物分子包括肽類HIV-1蛋白酶抑制劑、一組電子等排衍生物和環(huán)尿素類化合物采用新型的分子電距矢量進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，并與其抗艾滋病病毒活性進(jìn)行相關(guān)研究，分別取得良好結(jié)果。對(duì)尋找高活性抗HIV藥物有一定的指導(dǎo)意義。 (4)將以分子電性距離(MED)矢量為基礎(chǔ)的新型

4、矢量型結(jié)構(gòu)描述子按氫分類的分子電性距離矢量(H-MEDV)對(duì)28個(gè)具有肝細(xì)胞毒性的苯胺類藥物的結(jié)構(gòu)參數(shù)和對(duì)三種肝細(xì)胞逸出酶活性進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系建模，模型相關(guān)系數(shù)分別為0.924，0.874，0.818。所建立的三組多參數(shù)模型穩(wěn)定并具有良好的估計(jì)預(yù)測(cè)能力。 (5)應(yīng)用表征藥物主要是有機(jī)藥物分子結(jié)構(gòu)的新型矢量型結(jié)構(gòu)描述子：按氫分類的分子電性距離矢量(H-MEDV)和分子全息距離矢量(MHDV)對(duì)40個(gè)氨基喹啉類化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)參數(shù)表