MDR1、MRP2基因多態(tài)性在癲癇患者中的分布及其與癲癇耐藥的相關(guān)性研究.pdf

1、癲癇是一種常見病，以腦部神經(jīng)元過度發(fā)放所致的突然、反復和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。對癲癇患者進行各種藥物治療后，仍有20-30％的病人未能得到有效控制。大量研究表明，這可能與患者的藥物耐受基因有關(guān)。本課題通過分子流行病學方法，研究MDR1和MRP2基因多態(tài)性在癲癇患者中的分布及其與耐藥的相關(guān)性，以及該多態(tài)性與卡馬西平、丙戊酸鈉藥物劑量和血藥濃度的關(guān)系。本研究主要由三部分構(gòu)成。 第一部分： MDR1 C3435T、MRP2

2、 C3972T 多態(tài)性在癲癇患者的分布及其與癲癇耐藥的關(guān)系。 目的： 觀察多藥耐藥基因MDR1 exon26 C3435T和MRP2 exon28 C3972T多態(tài)性在癲癇患者中的分布特點，并探討其與癲癇耐藥的相關(guān)性。 方法： 以常規(guī)酚-氯仿方法提取患者外周血 DNA，分別以 PCR-RFLP 法和熒光定量PCR法檢測MDR1基因exon 26 C3435T的多態(tài)性和MRP2基因exon 28C3972T

3、 的多態(tài)性。應用病例對照研究，分別分析兩個基因多態(tài)性在癲癇患者中的分布特點，并探討其與癲癇耐藥的相關(guān)性。 結(jié)論： 癲癇患者中 MDR1 C3435T的CC、CT和TT基因型頻率分布、MRP2C3972T的GG和GA基因型頻率分布與正常對照組均無顯著差異。MDR1 C3435I、的CC基因型與癲癇耐藥相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)MRP2 C3972T的GG基因型與耐藥的聯(lián)系。 第二部分：不同 MDR1 C3435T、MRP2 C3

4、972T基因型癲癇患者的臨床療效隨訪研究。 目的： 探討不同基因型對癲癇治療效果的影響，驗證第一部分病例對照研究的結(jié)果。 方法： 應用前瞻性研究，隨訪不同基因型患者的臨床療效，觀察不同基因型患者耐藥發(fā)生率的差異，并計算不同基因型患者發(fā)生耐藥的相對危險度。 結(jié)論： CC基因型患者可能更易于發(fā)生耐藥，TT基因型患者可能更易于控制有效，CT基因型患者則介于兩者之間。 第三部分 ：MDR1

5、 C3435T、MRP2 C3972T多態(tài)性與癲癇患者卡馬西平、丙戊酸鈉劑量及血藥濃度的相關(guān)性。 目的： 比較不同基因型組患者卡馬西平(CBZ)和丙戊酸鈉(VPA)用藥劑量和血藥濃度的差異。 方法： 應用高效液相色譜法和熒光偏振免疫分析方法分別測定CBZ、卡馬西平環(huán)氧化代謝產(chǎn)物(CBZE)、VPA的血藥濃度，分析這兩個基因多態(tài)性與患者CBZ、VPA劑量及濃度的關(guān)系。結(jié)果：耐藥組患者每公斤體重的CBZ劑量、

6、CBZE濃度和VPA劑量高于控制組，具有統(tǒng)計學差異；耐藥組患者每公斤的CBZ濃度高于控制組，而VPA濃度低于控制組，未見顯著性差異。在MDR1的不同基因型組比較中，每公斤體重的CBZ劑量，CBZ和CBZE濃度均為CC型最高，CT型居中，TT型最低；VPA劑量為TT型最高，CC型居中并略高于CT型；VPA濃度為CT型最高，CC型居中，TT型最低。以上變量組間比較均無統(tǒng)計學差異。在MRP2的不同基因型組比較中，GG基因型的CBZ劑量高于GA