1，2-萘醌類化合物抑制PTP-1B蛋白的構效關系及分子動力學模擬.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP-1B)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療Ⅱ型糖尿病的新靶點，1，2-萘醌類化合物對PTP-1B有較好的抑制活性，具有良好的藥用前景。為了設計出該類化合物抑制效果更好的分子構型，首先使用比較分子立場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)對該類化合物進行了三維定量構效關系(3D-QSAR)的研究，并建立了相關的預測模型。其中，CoMFA模型的交

2、義驗證相關系數(shù)(q2)為0.555，非交叉驗證相關系數(shù)(r2)為0.991，標準偏差(SEE)為0.049，F(xiàn)值為564.910。CoMSIA模型的q2為0.558，r2為0.991，SEE為0.050，F(xiàn)值為542.773。計算結果表明，獲得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的預測能力，可以應用于指導該類化合物的設計。通過分析CoMFA和CoMSIA模型可發(fā)現(xiàn)，在R3位引入強的拉電子基團且較小體積的親水性取代基團，在R6位引入較大

3、體積的取代基以及R4位的芳基，R7位引入較小體積的取代基，均有利于化合物活性的提高。然后，將對接結果較為合理且活性有顯著差異的分子構型整合到蛋白活性部位的空腔中，形成小分子-蛋白復合物，進行了分子動力學模擬，得出了1，2-萘醌類化合物和PTP-1B作用模式的初步信息。通過計算各種能量對結合能的貢獻，以及對預測復合物的結構分析，發(fā)現(xiàn)靜電相互作用可能是造成這類化合物活性差別的主要原因。最后，運用分子相似性基礎上的生物電子等排的方法，結合3D