生物活性環(huán)肽Paecilodepsipeptide A和Gliotide的全合成及其生物活性研究.pdf

1、眾所周知，自然界的微生物含有許多具有廣泛生物活性的化合物，比如人們已經(jīng)先后從擬青霉屬、鏈霉菌屬、小單胞菌屬、假單孢菌屬等微生物中發(fā)現(xiàn)了多種具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒和酶抑制等生物活性的化合物(Paul，et al，1994)。隨著科研工作的不斷深入，目前陸地微生物的藥物篩選率逐漸降低，而占70％地球面積的海洋為新藥的開發(fā)帶來新豹契機(jī)。從六十年代起，從海洋尋找天然活性物質(zhì)開始成為一大熱點(diǎn)--因?yàn)楹Ｑ蟓h(huán)境下的微生物也可以生產(chǎn)大量結(jié)構(gòu)新穎的化合

2、物和具有藥理活性的次生代謝產(chǎn)物。 環(huán)肽Paecilodepsipeptide A和Gliotide分別是從昆蟲病原菌Paecilomycescinnamomeus(BCC9616)和海洋藻類衍生菌Gliocladium sp.中分離得到的環(huán)六肽，二者結(jié)構(gòu)非常相似，均包含三個D-氨基酸、一個L-丙氨酸、一個羥基苯丙酸和一個甘氨酸，是一類新的環(huán)肰內(nèi)酯。Paecilodepsipeptide A對瘧原蟲Plasmodium falci

3、parum(K1，具有多種藥物抗性)具有良好的抑制活性(IC504.9μmol/L)，同時對人口腔上皮癌細(xì)胞株(KB，IC505.9μmol/L)和人乳腺癌細(xì)胞株(BC，IC506.6μmol/L)均顯示出較好的細(xì)胞毒性。 迄今為止，Gliotide結(jié)構(gòu)中兩個丙氮酸的絕對構(gòu)型還沒有確定；而且Paecilodepsipeptide A和Gliotide非常相似的結(jié)構(gòu)特征與其所表現(xiàn)出來的顯著生物活性的關(guān)系是一個很好的切入點(diǎn)，因此本文

4、對二者進(jìn)行了合成：(1)采用標(biāo)準(zhǔn)肽化學(xué)合成方法，完成了五肽的合成；(2)使用酪氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，得到O-異戊烯撼-D-酪氨酸衍生物；(3)通過五肽與O-異戊烯基-D-酪氨酸衍生物的酯化反應(yīng)得到環(huán)化前體；(4)采取大環(huán)內(nèi)酰氨純和大環(huán)內(nèi)酯化的策略進(jìn)行關(guān)環(huán)，完成了天然產(chǎn)物Paecilodepsipeptide A的全合成，產(chǎn)率72％；(5)通過替換D-/L-構(gòu)型的丙氨酸，本文合成了與天然產(chǎn)物Paecilodepsipeptide A中

5、兩個丙氨酸構(gòu)型相反的異構(gòu)體，產(chǎn)率68％，透過旋光度對照分析，其比旋光值與天然產(chǎn)物Gliotide一致，即本文也完成了Gliotide絕對構(gòu)型的確定以及合成。 在完成全合成的基礎(chǔ)上，本文采用MTT法、臺盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn)測定了Paecilodepsipeptide A對人肝癌細(xì)胞株(SMMC-T921)和人淋巴瘤細(xì)胞株(Raji)的增殖抑制活性，并通過形態(tài)學(xué)觀察記錄了藥物引起腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Paecilodepsipep