復(fù)方維A酸乳膏的制備、質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究.pdf

1、目的:研究復(fù)方維A酸乳膏的制備、質(zhì)量控制以及考查該復(fù)方乳膏的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，從而為皮膚科臨床提供質(zhì)量可控、穩(wěn)定和療效高的新的外用維A酸制劑。
　　 方法:復(fù)方維A酸乳膏由維A酸，尿囊素，維生素E三種有效成分組成，按照乳膏制備的要求采用乳化法制成O/W型乳膏;通過UV光譜掃描(UV Spectral Scanning)，薄層層析(Thin Layer Chromatography，TLC)，以及化學(xué)顯色等方法進行定性鑒別三成分;

2、采用反相HPLC法對乳膏中三成分進行測定，外標(biāo)法定量并同時對主藥維A酸的異構(gòu)降解物異維A酸進行監(jiān)測;采用ODS syncronis C18色譜柱，由甲醇和0.5％冰醋酸水溶液按不同比例組成流動相，梯度洗脫，柱溫35℃，采用各成分的λmax為各自的檢測波長進行含量測定。按藥典規(guī)定方法對復(fù)方維A酸乳膏離心、耐熱、耐寒等物理穩(wěn)定性進行考察，并對該復(fù)方乳膏的化學(xué)穩(wěn)定性進行重點考察，包括濕穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性;對熱穩(wěn)定性采用恒溫加速試驗。恒

3、溫加速實驗中分別進行C-t，logC-t和1/C-t作圖（C為藥物含量），根據(jù)回歸方程的相關(guān)系數(shù)r確定降解動力學(xué)過程，即反應(yīng)級數(shù)。從4個不同溫度(40℃、60℃、80℃、100℃)，避光條件下，不同時間取樣測得的三成分含量，求出各溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)(K1，K2，K3，K4)，按照Arrhenius方程，求出其活化能E并根據(jù)活化能求出25℃下的t0.9，從而對復(fù)方維A酸乳膏中的三成分的穩(wěn)定性進行考查。研究中設(shè)維A酸單方制劑為對照，從而比

4、較復(fù)方與單方之間的穩(wěn)定性的差異，并最終確定復(fù)方的有效期和保存條件。
　　 結(jié)果:
　　 1、本研究制備的的產(chǎn)品能夠達到中國藥典2010年版乳膏制劑中的有關(guān)要求，按本研究所確定工藝制得的復(fù)方乳膏外觀性狀良好，藥物在基質(zhì)中分布均勻，細(xì)膩，在3000rpm離心，-15℃低溫以及55℃高溫條件下保存制劑不分層。
　　 2、用UV分光光度法掃描得出維A酸的最大吸收波長為345nm，TLC法中VA酸采用硅膠GF254板，環(huán)己

5、烷-氯仿-甲醇-甲酸(20∶9∶4∶1)為展開劑，供試品中維A酸主斑點的位置和顏色和對照品一致，Rf值為0.43，符合規(guī)定。HPLC方法學(xué)驗證表明，本研究選定的HPLC方法能夠特異的解析三種主藥，并不受乳膏基質(zhì)干擾，且能基線分離維A酸和異維A酸，待測成分線性關(guān)系良好，日內(nèi)和日間精密度均小于2％，尿囊素，維A酸，異維A酸及維生素E的平均回收率分別為98.5％，99.2％，98.7％及99.8％，均符合2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。柱溫考察表明，

6、隨著柱溫的升高保留時間逐漸縮短，但40℃時維A酸和異維A酸的分離度下降，采用35℃為最佳溫度。
　　 3、通過離心實驗，耐熱、耐寒實驗表明，制劑均無明顯變化，無分層、變色和油水分離等現(xiàn)象。但該復(fù)方乳膏經(jīng)4500Lx照度下照射5d和10d，其中維A酸含量下降明顯，分別下降15％和30％左右;單方維A酸分別平均下降20％和37％左右。反應(yīng)級數(shù)確定中以logC-t作圖線性回歸的r值最大，可知三成分的降解符合一級動力學(xué)。根據(jù)恒溫加速實驗

7、推測出復(fù)方維A酸乳膏中的尿囊素，維生素E，維A酸的t0.9分別為476d、482d、370d，單方維A酸的t0.9僅為253d。
　　 結(jié)論:
　　 (1)復(fù)方維A酸O/W型乳膏制劑，符合《中國藥典》2010版二部乳膏制劑項下質(zhì)量控制要求;
　　 (2)該復(fù)方乳膏物理穩(wěn)定性較好;
　　 (3)本研究建立的反相HPLC經(jīng)驗證表明專屬性強，精密度，回收率高，不僅能特異解析維A酸、尿囊素和維生素E，且能特異的解