功能化聚亮氨酸膠束的制備及應(yīng)用.pdf

1、癌癥正成為人類發(fā)病率和死亡率的最嚴(yán)重疾病之一。化療是治療癌癥重要的手段。但是，小分子化療藥物有很多的缺點(diǎn)，例如，對(duì)正常細(xì)胞和組織具有較強(qiáng)的毒副作用，且對(duì)治療多耐藥性的腫瘤效果很差。為了解決上述問題，科研人員通過化學(xué)鍵合或物理負(fù)載的方法將抗癌藥物負(fù)載到納米載體中，以便發(fā)揮抗腫瘤藥物更好的化療效果。本文主要集中在端基修飾的聚亮氨酸藥物載體體系的研究。
　　（1）電荷翻轉(zhuǎn)的聚亮氨酸膠束。以端氨基的烯丙氧基聚乙二醇(APEG-NH2)引發(fā)

2、L-亮氨酸N-內(nèi)羧酸酐(L-Leu NCA)開環(huán)聚合并隨后通過―thiol-ene‖點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制備端氨基或端羧基的聚乙二醇-block-聚(L-亮氨酸)共聚物(分別標(biāo)記為Ami-PEG-b-PLLeu或Car-PEG-b-PLLeu)。對(duì)共聚物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了系統(tǒng)的表征。Ami-PEG-b-PLLeu、Car-PEG-b-PLLeu和前兩者的混合物(1:1，mol:mol)都能自組裝成膠束，分別命名為AmiPM、CarPM和表面為氨基

3、和羧基的可電荷翻轉(zhuǎn)的Ami/CarPM。阿霉素(DOX)作為模型抗腫瘤藥物，通過納米沉淀法將其擔(dān)載到膠束中，分別得到AmiPM/DOX、CarPM/DOX和Ami/CarPM/DOX。當(dāng)pH從7.4降低到6.8，即腫瘤組織細(xì)胞外pH值(pHe)時(shí)，載藥膠束表面的電荷從負(fù)轉(zhuǎn)變?yōu)檎ＥcAmiPM/DOX和CarPM/DOX相比，可電荷翻轉(zhuǎn)的Ami/CarPM/DOX展示出最佳的細(xì)胞內(nèi)吞和毒性。結(jié)果表明，負(fù)載DOX的表面有等摩爾比的氨基和羧基

4、的Ami/CarPM是一種潛在的電荷翻轉(zhuǎn)的增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)給藥的體系。
　?。?）cRGD靶向配體修飾的內(nèi)消旋聚亮氨酸膠束。聚氨基酸的手性能夠影響其自組裝的性能和控制釋放藥物的性能。在本體系中，APEG-NH2為引發(fā)劑，通過開環(huán)聚合分別引發(fā)D-Leu NCA、L-Leu NCA或等摩爾量的D-Leu NCA和L-Leu NCA，得到右旋的APEG-b-PDLeu、左旋的APEG-b-PLLeu或內(nèi)消旋的APEG-b-PDLLeu。這三種

5、聚合物以及前兩者的混合物(1:1，mol:mol)均能自組裝成膠束。具有內(nèi)消旋內(nèi)核的膠束(PDLM)與其他三種右旋的(PDM)、左旋的(PLM)和外消旋的(PD/LM)膠束相比直徑更小、分布更為均勻、載藥率最高。基于PDLM的優(yōu)良的性能，將c(RGDfC)通過―thiol-ene‖點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)鍵接到APEG-b-PDLLeu上，得到的cRGD-PEG-b-PDLLeu。其膠束(R-PDLM)外的cRGD能夠特異性識(shí)別很多腫瘤細(xì)胞表面過度