膽酸改性樹枝狀聚合物多分子膠束的構筑及其在藥物載體領域的應用.pdf

1、樹枝狀聚合物是一類具有精確結構的樹枝狀的單分散性高分子。其獨特的結構特點和生物學性能使其在生物醫(yī)學領域，尤其是在藥物載體領域受到廣泛的關注。本文設計并研究了基于樹枝狀聚合物構筑的多分子膠束的特性及其在藥物載體領域的應用。該類膠束結構兼具樹枝狀聚合物的特性和較大納米尺度的優(yōu)勢，具有區(qū)別于傳統(tǒng)膠束的特性，希望通過此項研究為樹枝狀聚合物在藥物載體領域的發(fā)展開創(chuàng)新的研究方向。
　　 本研究以商業(yè)化的1代聚酰胺-胺(G1 PAMAM)為低

2、代樹枝狀聚合物模型，利用天然化合物膽酸對其進行修飾合成了多種兩親性樹枝狀分子。研究表明，膽酸的連接方式和修飾程度對該類膽酸修飾樹枝狀聚合物的性能具有較大的影響。其中，膽酸通過24位羧基連接到G1 PAMAM構筑的部分取代產物PAMAM1-CA2在水相中能夠自組裝成多分子膠束，其膠束內部具有兩個極性環(huán)境不同的疏水性微區(qū)。此膠束能夠提高疏水性化合物在水相中的溶解度。
　　 PAMAM1-CA2的組裝性能與介質的pH和極性有關。在pH

3、為7.4的緩沖液中，形成的多分子膠束為球形，粒徑在120nm左右，臨界膠束濃度(CMC)為3.6×10-5M(介于嵌段聚合物膠束和小分子表面活性劑膠束之間)。隨著介質pH的降低，PAMAM1-CA2的CMC降低。PAMAM1-CA2形成的多分子膠束對疏水性化合物的增溶能力亦與介質的pH值有關：增溶能力隨介質pH的降低而降低。
　　 PAMAM1-CA2除在水相中能夠發(fā)生自組裝外，其在有機相中能夠形成反相膠束。該反相膠束具有將水相

4、中的親水性物質萃取到有機相中的能力。PAMAM1-CA2的這種組裝性能的環(huán)境極性響應性為其輔助藥物的跨膜運輸提供可能。
　　 生物學評價結果顯示PAMAM1-CA2具有較低的細胞毒性。體外實驗表明，在PAMAM1-CA2形成的多分子膠束存在下，抗腫瘤藥物喜樹堿(CPT)在較少的藥劑量下都能夠明顯地抑制腫瘤細胞的生長。而相同條件的G1 PAMAM卻不能提高CPT的藥效。
　　 樹枝狀聚合物的多價性為其形成的多分子膠束的多功

5、能化提供了條件。我們選用檸康酸酐對PAMAM1-CA2進一步改性構成多功能的樹枝狀分子PAMAM1-CA2-CIT。PAMAM1-CA2-CIT在水相中亦能夠發(fā)生組裝形成穩(wěn)定的納米膠束結構，其組裝體粒徑大約為510nm，并具有與嵌段聚合物膠束近似的CMC。改性后的膠束具有更低的細胞毒性，而在酸性條件下，能夠提高負載藥物的細胞攝入量。此外，對該多分子膠束負載客體的體內器官分布研究結果顯示，其負載的客體在腫瘤組織具有明顯的聚集現象，證明了該