還原響應(yīng)型淀粉基聚合物膠束的制備及其作為藥物載體的研究.pdf

1、聚合物膠束逐漸發(fā)展成一種重要的納米藥物載體，它可以增溶，穩(wěn)定疏水性藥物和增強(qiáng)藥物的生物利用率，從而進(jìn)行一些具有挑戰(zhàn)性的藥物傳遞。然而，傳統(tǒng)聚合物膠束通過擴(kuò)散控制機(jī)理釋放藥物，通常會(huì)經(jīng)歷較長的時(shí)間，導(dǎo)致釋藥過于緩慢和不徹底，限制了藥物對癌細(xì)胞的殺傷作用。與傳統(tǒng)的膠束體系相比，智能納米膠束已經(jīng)引起了人們更大的興趣。它們可以更好的穩(wěn)定藥物在其內(nèi)部，而在某些特定的外部刺激(pH、氧化還原、葡萄糖、酶等)觸發(fā)下釋放出藥物。目前，二硒鍵已經(jīng)被認(rèn)為是

2、一種新型的、具有雙重氧化/還原響應(yīng)性的連接鍵。二硒鍵的鍵能比二硫鍵的鍵能低，使其更容易在還原環(huán)境下發(fā)生斷裂。淀粉具有良好的生物相容性和生物可降解性，是藥物傳遞系統(tǒng)中的重要候選者?；谝陨峡紤]，本學(xué)位論文使用可溶性淀粉和3,3'-二硒代二丙酸為主要原料，制備了一系列兩親性的淀粉基聚合物膠束，并研究了其作為藥物載體的性質(zhì)。本學(xué)位論文主要包括以下三個(gè)方面：
　　1.通過引入二硒鍵，使單甲醚聚乙二醇(mPEG)接枝到可溶性淀粉(St)的主

3、鏈上，合成了一種新型的兩親性聚合物(mPEG-SeSe-St)。當(dāng)mPEG-SeSe-St聚合物的濃度大于0.049 mg/mL(CMC)時(shí)，可以在水溶液中自組裝形成球形的膠束(136 nm)。mPEG-SeSe-St膠束具有優(yōu)良的雙重氧化/還原敏感性，在 H2O2(0.1％(v/v))或 GSH(1 mM)刺激下，膠束的粒徑和結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生相應(yīng)地變化。體外釋藥結(jié)果表明，在10 mM GSH下22 h后，只有45%的DOX從mPEG-SS-

4、St載藥膠束中釋放出來，而在相同的時(shí)間和條件下，mPEG-SeSe-St載藥膠束中的DOX釋放速度更快且總量高達(dá)70%。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果再加上細(xì)胞內(nèi)釋藥行為的研究和MTT細(xì)胞毒性的考察，證實(shí)了mPEG-SeSe-St膠束在藥物傳遞系統(tǒng)中具有極好的應(yīng)用前景。
　　2.使用3,3'-二硒代二丙酸(DSeDPA)作為交聯(lián)劑，使其交聯(lián)到聚乙二醇改性后的淀粉(mPEG-St)的內(nèi)核上，得到了新型的二硒鍵核交聯(lián)聚合物(mPEG-St-SeSex)

5、。此外，還分別選用了3,3'-二硫代二丙酸(DPA)和辛二酸為交聯(lián)劑，合成了類似 mPEG-St-SSx和 mPEG-St-CCx聚合物作為實(shí)驗(yàn)的對照組。當(dāng)聚合物的濃度大于CMC時(shí)，所有核交聯(lián)的聚合物都可以在水溶液中自組裝形成膠束(120~160nm)。對比于mPEG-St未交聯(lián)膠束，核交聯(lián)膠束無論在生理環(huán)境下還是在極端稀釋環(huán)境下的穩(wěn)定性都大大增強(qiáng)。還原響應(yīng)性的研究顯示，在1 mM DTT刺激下。mPEG-St-SeSex膠束比mPEG

6、-St-SSx膠束更加敏感。體外釋藥結(jié)果表明，對比于mPEG-St-SSx(60%)和mPEG-St-CCx(20%)載藥膠束，在相同還原環(huán)境(10 mM GSH)和時(shí)間(120 h)下，mPEG-St-SeSex載藥膠束中的DOX釋放速度更快且總量更多(85%)。CLSM結(jié)果表明，mPEG-St-SeSex載藥膠束顯示出了更高的抗腫瘤活性。MTT結(jié)果表明，mPEG-St-SeSex空白膠束顯示出了更低的細(xì)胞毒性和更好的生物相容性。

7、r>　　3.在mPEG-St-SeSex聚合物的基礎(chǔ)上，將葉酸分子引入到淀粉的主鏈，得到了主動(dòng)靶向性的、核交聯(lián)聚合物(FA-St-SeSex)。FA-St-SeSex聚合物能夠在水溶液中自組裝形成球形膠束(155 nm)。在生理?xiàng)l件下，F(xiàn)A-St-SeSex膠束仍然保持了卓越的穩(wěn)定性。在1 mM DTT刺激下，F(xiàn)A-St-SeSex膠束依然具備優(yōu)良的還原響應(yīng)性。CLSM結(jié)果顯示，對比于mPEG-St-SeSex載藥膠束，在MCF-7細(xì)胞