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1、由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),刺激響應(yīng)性聚合物及其組裝體在納米醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注。雖然已經(jīng)有很多利用刺激響應(yīng)性聚合物制備智能型納米藥物和成像試劑載體的報(bào)道,但是利用響應(yīng)性聚合物調(diào)控磁共振成像對(duì)比效果、細(xì)菌檢測(cè)和成像、抗生素和大分子抗菌劑的輸運(yùn)的研究,目前還相對(duì)較少。本文的研究一方面拓展了刺激響應(yīng)性聚合物的應(yīng)用領(lǐng)域,另一方面也為智能型納米醫(yī)藥體系的設(shè)計(jì)提供了有益的參考。具體來(lái)說(shuō),本文的工作包括以下四個(gè)方面:
1.通過(guò)可控自由基聚合制備了具有紫
2、外光響應(yīng)性質(zhì)的兩親性、二嵌段共聚物,POEGMA-b-P(NIPAM-co-NBA-co-Gd);其中的OEGMA為寡聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯,NIPAM為N-異丙基丙烯酰胺,NBA為丙烯酸鄰硝基芐酯,Gd為DOTA-Gd大環(huán)配體釓離子金屬有機(jī)絡(luò)合物。上述兩親性二嵌段共聚物在水中可以通過(guò)自組裝得到球形膠束納米粒子??拱┧幬锇⒚顾?Dox)被負(fù)載到POEGMA-b-P(NIPAM-co-NBA-co-Gd)聚合物膠束的內(nèi)核中。在紫外光照
3、的條件下,鄰硝基芐酯結(jié)構(gòu)發(fā)生光化學(xué)斷鍵過(guò)程,由疏水的硝基苯衍生物基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水的羧基基團(tuán),造成聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的最低臨界溶解溫度(LCST)發(fā)生劇烈變化,使得原本疏水的內(nèi)核變得更為親水,從而造成水質(zhì)子T1加權(quán)成像效果的增強(qiáng)和疏水藥物阿霉素的快速釋放。
2.通過(guò)可控自由基聚合和點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制備了一種兩親性陽(yáng)離子星形聚合物,用于多種細(xì)菌的雙模態(tài)檢測(cè)和生長(zhǎng)抑制。星形聚合物TPE-star-P(DMA-co-BMA
4、-co-Gd),是以具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光(aggregation-induced emission,AIE)特征的四苯基乙烯(TPE)基元為核;以具有兩親性陽(yáng)離子特征的抗菌聚合物P(DMA-co-BMA-co-Gd)為臂;同時(shí)在聚合物臂上共價(jià)標(biāo)記了T1型磁共振成像對(duì)比劑Gd絡(luò)合物——其中,DMA是甲基丙烯酸二甲氨乙酯;BMA為甲基丙烯酸正丁酯;Gd是DOTA-Gd,基于釓離子的金屬有機(jī)絡(luò)合物。四臂星形聚合物能夠通過(guò)靜電及疏水相互作用,與水環(huán)
5、境中的細(xì)菌細(xì)胞進(jìn)行絡(luò)合;伴隨著這一過(guò)程,四苯基乙烯基元的芳香環(huán)旋轉(zhuǎn)會(huì)受阻,導(dǎo)致其通過(guò)非輻射能量耗散的途徑被抑制,從而使其熒光發(fā)射增強(qiáng);同時(shí),由于Gd絡(luò)合物的自由旋轉(zhuǎn)被限制,使其旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間增加,最終導(dǎo)致磁共振成像對(duì)比效果增強(qiáng)。另外,由于P(DMA-co-BMA-co-Gd)共聚物的兩親性及陽(yáng)離子特性,TPE-star-P(DMA-co-BMA-co-Gd)四臂星形聚合物還具有廣譜的抗菌性能。
3.利用聚離子復(fù)合物(polyio
6、n complex,PIC)膠束來(lái)同時(shí)實(shí)現(xiàn)細(xì)菌的熒光檢測(cè)和生長(zhǎng)抑制。二嵌段陽(yáng)離子聚合物,PEO-b-PQDMA,是通過(guò)可控自由基聚合和聚合后改性得到的。聚離子復(fù)合物膠束是將PEO-b-PQDMA,與多價(jià)陰離子四苯基乙烯衍生物,BSTPE或TSTPE,直接在水中混合所制備的。一方面,陽(yáng)離子聚合物PEO-b-PQDMA的正電荷基團(tuán)QDMA+通過(guò)與四苯基乙烯衍生物的靜電絡(luò)合作用,被束縛在以PEO為殼層的聚離子復(fù)合物膠束的內(nèi)核中;另一方面,由于
7、四苯基乙烯衍生物的聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性,通過(guò)這種方式形成的聚離子復(fù)合物膠束也具有很強(qiáng)的熒光。這樣,電負(fù)性較弱的哺乳動(dòng)物細(xì)胞不能有效的與PEO-b-PQDMA競(jìng)爭(zhēng)絡(luò)合,從而實(shí)現(xiàn)了聚離子復(fù)合物膠束較低的毒副作用,如溶血毒性等;而另一方面,表面電負(fù)性較強(qiáng)的細(xì)菌細(xì)胞可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性靜電相互作用,與PEO-b-PQDMA進(jìn)行超分子絡(luò)合,同時(shí)造成聚離子復(fù)合物膠束的結(jié)構(gòu)變化甚至解離,伴隨著四苯基乙烯衍生物熒光性質(zhì)的變化——這樣,不但能夠利用熒光變化過(guò)程來(lái)實(shí)
8、現(xiàn)細(xì)菌的定量檢測(cè),也使PEO-b-PQDMA陽(yáng)離子聚合物能夠進(jìn)一步發(fā)揮其抗菌活性。
4.青霉素G酰胺酶(penicillin Gamidase,PGA)和β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamase,Bla)能夠通過(guò)對(duì)抗生素分子進(jìn)行修飾、降解,從而造成細(xì)菌耐藥性。我們通過(guò)可控自由基聚合和聚合后改性的方法,合成了對(duì)青霉素G酰胺酶和β-內(nèi)酰胺酶具有響應(yīng)性的兩親性二嵌段共聚物,PEG-b-PP和PEG-b-PC。兩親性共聚物在水中通過(guò)可控自
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