N-O修飾的新型抗HIV L-核苷類似物的合成研究.pdf

1、艾滋病嚴(yán)重威脅著整個人類,迫切需要研制相關(guān)藥物,D-核苷類似物是一類重要的抗艾滋病病毒(HIV)化合物,近年研究表明一些L-核苷類似物也具有很好的抗HIV活性,為此本文設(shè)計了一類新型含N-烷基羥胺基團(tuán)的L-核苷類似物作為目標(biāo)化合物,進(jìn)行了合成研究.實(shí)驗(yàn)設(shè)計了一條13步的反應(yīng)路線,并進(jìn)行了深入的合成研究,得到40個新型核苷類似物,總產(chǎn)率在4％左右.這些化合物的合成為后續(xù)的抗HIV活性測試,以及相應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系研究打下堅實(shí)基礎(chǔ).以L-抗血酸為

2、起始原料,經(jīng)過Pd/C催化加氫還原,生成L-古洛糖酸-1,4-內(nèi)酯,產(chǎn)率為99.1％,由于加氫方向不同,反應(yīng)得到的是一對非對映異構(gòu)體.該混合物在酸催化下經(jīng)過選擇性縮酮保護(hù)生成5,6-O-異亞丙基-L-古洛糖酸-1,4-內(nèi)酯,產(chǎn)率為75.0％.該內(nèi)酯的2,3-鄰二羥基經(jīng)過兩個當(dāng)量的高碘酸鈉氧化生成(2S)-2,3-O-異亞丙基甘油醛,完成了一個由混合物生成單一構(gòu)型化合物的過程.利用該醛在水中和有機(jī)溶劑中都能溶解的特點(diǎn),于0℃下完成了Wit

3、tig反應(yīng),得到順式產(chǎn)物占優(yōu)勢的(3R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-丙烯酸乙酯混合物.該混合物在酸性條件下水解,其中反式產(chǎn)物生成鄰二醇,順式產(chǎn)物生成我們的目標(biāo)化合物(R)-(+)-5-羥甲基-2-(5H)-呋哺酮,三步反應(yīng)的總產(chǎn)率是43.0％.該呋喃酮保護(hù)后與一系列N-烷基羥胺進(jìn)行Michael加成,得到含N-烷基羥胺的呋喃酮化合物,兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率在86-89％之間,其中Michael加成反應(yīng)中生成一個五元環(huán)過

4、渡態(tài),由于該環(huán)的空間效應(yīng),反應(yīng)生成構(gòu)型單一的化合物.該系列化合物經(jīng)過保護(hù)、還原以及乙?；磻?yīng)生成(R)-3-[N-烷基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2,3-雙脫氧-L-乙酰阿拉伯呋哺糖苷化合物,三步反應(yīng)的總產(chǎn)率在20-33％之間.得到的乙酰糖苷在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下,生成一個氧鎓離子過渡態(tài),然后與硅烷保護(hù)的嘧啶類生物堿偶合,生成含保護(hù)基的核苷類似物,總產(chǎn)率在70-85％之間