通過(guò)串聯(lián)的脫乙?；?逆Aldol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)合成雌酚酮-3-烷基醚類(lèi)雌激素.pdf

1、3-烷氧基雌激素類(lèi)藥物是半合成的雌激素藥物，是具有口服有效甚至長(zhǎng)效的雌激素活性藥物。這類(lèi)雌激素藥物在過(guò)去主要是以雌酚酮為原料，并使用昂貴而且高毒性的烷基化試劑醚化及其他基團(tuán)改造，而其中原料雌酚酮的生物提取量是有限的，而且其全合成步驟較多，而且立體化學(xué)很難控制，所以主要是通過(guò)半合成得到。目前國(guó)內(nèi)雌酚酮的生產(chǎn)路線主要是以薯蕷皂甙元為起始原料。在合成雌酚酮的路線中已出現(xiàn)路線冗長(zhǎng)低效，反應(yīng)劇烈，對(duì)底物結(jié)構(gòu)，反應(yīng)設(shè)備要求苛刻，重金屬污染等問(wèn)題，再

2、加上藥物合成中使用烷化劑，這在制藥工業(yè)上是極其不利的。我們小組通過(guò)研究?jī)?yōu)化，發(fā)展串聯(lián)的脫乙?；?逆AMol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)能高效普遍的合成此類(lèi)雌激素。
　　 通過(guò)對(duì)外加小分子親核試劑甲醇量的考察，及不同酸對(duì)反應(yīng)情況的核磁監(jiān)控，我們找到一個(gè)比較適合的串聯(lián)條件，即在1eq硫酸的作用下能較快的將原料全部轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，沒(méi)有副產(chǎn)物產(chǎn)生。
　　 利用19-羥基雄甾-4-烯3，17-二酮在1，2位脫氫后通過(guò)優(yōu)化串聯(lián)的脫乙酰基-逆A

3、ldol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)條件能溫和綠色高效的合成雌酚酮-3-烷基醚類(lèi)雌激素類(lèi)藥物，如美雌醇，炔雌醚和普羅雌烯，尼爾雌醇。合成此類(lèi)雌激素藥物及6，7-脫氫雌酚酮的合成驗(yàn)證了我們優(yōu)化的串聯(lián)脫乙?；?逆Aldol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)的高效普遍性。我們的合成策略提供了前所未有的沒(méi)有使用有毒的烷化劑合成雌酚酮-3-烷基醚的路線。
　　 總而言之，從價(jià)廉易得的19-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮出發(fā)使用串聯(lián)的脫乙?；?逆Aldol