稀土基介孔材料的合成、修飾、成像及抗腫瘤性能研究.pdf

1、稀土發(fā)光材料由于具有物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、發(fā)射譜狹窄、光色純度高、發(fā)射波段寬、Stokes位移大、熒光壽命長等優(yōu)點(diǎn)，在生物標(biāo)記、生物成像方面具有潛在的應(yīng)用前景。如果將稀土發(fā)光材料本身賦予功能性結(jié)構(gòu)（中空、介孔、核殼等），則其應(yīng)用于成像標(biāo)記的同時(shí)，亦可作為藥物載體進(jìn)行腫瘤治療，從而實(shí)現(xiàn)成像指導(dǎo)的抗癌治療。本論文主要研究內(nèi)容如下：
　　1、采用犧牲模板法利用柯肯達(dá)爾（Kirkendall）效應(yīng)合成了LaF3和LaCO3F介孔空心納米球，并

2、對(duì)該種材料的上轉(zhuǎn)換和下轉(zhuǎn)換發(fā)光性質(zhì)和藥物緩釋性能進(jìn)行了研究，這種合成方法具有如下三個(gè)特點(diǎn)：（1）通過控制堿式碳酸鑭前驅(qū)體的形貌，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的形貌可控。（2）可在較低溫度、短時(shí)間反應(yīng)條件下（50°C，3 h）實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的批量合成。（3）整個(gè)過程不需加入任何表面活性劑和催化劑。所生成的產(chǎn)物同時(shí)具有上轉(zhuǎn)換和下轉(zhuǎn)換性能。在980 nm激光照射下， LaF3:Yb/Er和 LaF3:Yb/Ho發(fā)射較強(qiáng)的綠光， LaF3:Yb/Tm能夠發(fā)出紫光。在紫

3、外燈照射下，Ce3+/Tb3+摻雜的兩種空殼均能發(fā)綠光， Eu3+摻雜的發(fā)紅光，其中LaF3:Ce/Tb和LaF3:Eu較LaCO3F:Ce/Tb和LaCO3F:Eu的發(fā)光顯著增強(qiáng)。該材料表現(xiàn)出良好的生物相容性和pH響應(yīng)的鹽酸阿霉素（DOX）緩釋性能，有望成為一種潛在的成像試劑和藥物載體。
　　2、采用簡單共沉淀法制備了具有下轉(zhuǎn)換發(fā)光、同時(shí)具有光響應(yīng)藥物釋放性質(zhì)的LaPO4:Ce/Tb@Au介孔微球藥物載體。該材料具有如下特點(diǎn)：（

4、1）該微球是一種由六方型納米棒組成的介孔空心結(jié)構(gòu)。通過PEI修飾可將10 nm的金納米粒子通過靜電吸附連接在LaPO4:Ce/Tb微球表面得到LaPO4:Ce/Tb@Au介孔微球。（2）MTT分析及DOX緩釋結(jié)果表明LaPO4:Ce/Tb@Au微球表現(xiàn)出良好的生物相容性和緩釋性質(zhì)；同時(shí)激光共聚焦顯微和倒置熒光顯微照片結(jié)果說明該微球能夠被癌細(xì)胞所吞噬。（3）UV燈照射后， DOX釋放量增大從而表現(xiàn)出更高的抗癌活性。該材料有望成為一種光控釋

5、放同時(shí)具有成像功能的藥物載體。
　　3、采用簡單、溫和的兩步水相法和后表面修飾制備了Y2O3:Yb/Er-CuxS+DOX納米空心球。（1）通過調(diào)變初始反應(yīng)的pH值，可獲得不同尺寸的前驅(qū)體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物形貌和尺寸的可控合成。不同時(shí)間的產(chǎn)物形貌分析結(jié)果表明柯肯達(dá)爾效應(yīng)引起的內(nèi)外部溶解速度的差異是導(dǎo)致生成納米空心球的原因。（2）該上轉(zhuǎn)換熒光具有較好的DOX擔(dān)載和釋放性能。同時(shí)，通過調(diào)變納米粒子的粒徑、釋放環(huán)境的溫度、pH值及近紅外光（

6、NIR）可實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。（3）體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在 NIR照射下，Y2O3:Yb/Er-CuxS+DOX可以強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞的生長，可歸結(jié)為 DOX的光控釋放及CuxS光照產(chǎn)生熱量所造成的協(xié)同效應(yīng)。同時(shí)，摻雜的稀土離子（Yb3+, Gd3+）使該材料表現(xiàn)出明顯的核磁、CT及熒光多模式成像效果，進(jìn)而初步實(shí)現(xiàn)了多模式成像制導(dǎo)的協(xié)同抗腫瘤治療。
　　4、采用堿式碳酸氟釓納米棒為前驅(qū)體，通過水熱過程和包覆二氧化硅以及后續(xù)煅燒，

7、生成了分散性良好的GdOF:Ln@SiO2膠囊型空心微球。將靶向葉酸分子（FA）、光動(dòng)力試劑ZnPc、光熱試劑納米碳點(diǎn)以及抗癌藥物DOX修飾于空心微球表面制備一種多功能載體，并將其應(yīng)用于多模式腫瘤疹療研究。（1）通過改變Yb3+的摻雜量可以改變材料的上轉(zhuǎn)換發(fā)光性能；同時(shí)，通過摻雜 Mn2+離子可進(jìn)一步提高紅光區(qū)域的發(fā)光強(qiáng)度，從而與對(duì)紅光響應(yīng)的光動(dòng)力試劑ZnPc進(jìn)行匹配和吸收產(chǎn)生更多活性單線態(tài)氧。（2）修飾的納米碳點(diǎn)可以有效防止ZnPc的

8、過早泄露，同時(shí)產(chǎn)生了明顯的熱效應(yīng)。（3）基于化學(xué)治療、光熱治療及光動(dòng)力治療基礎(chǔ)上的協(xié)同效應(yīng)產(chǎn)生良好的抗腫瘤效果。同時(shí)Mn和Gd離子的摻雜使其同時(shí)具備T1和T2兩種成像性質(zhì)，結(jié)合其良好的CT及熒光成像性能，該類材料在生物成像及腫瘤治療領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。
　　5、設(shè)計(jì)了殼層厚度可控、具有上轉(zhuǎn)換熒光和CT成像、對(duì)pH/溫度響應(yīng)釋放藥物的Y2O3:Yb,Er@Y2O3:Yb@mSiO2-Au25-P(NIPAm-MAA)材料。具有

9、以下特點(diǎn)：（1）這種材料的內(nèi)核為 Y2O3:Yb,Er@Y2O3:Yb，由于包覆了活性層構(gòu)成核殼結(jié)構(gòu)而具有較高的發(fā)光強(qiáng)度。（2）擔(dān)載的超小Au25(SR)18?金簇具有很好的分散性，能夠儲(chǔ)存于介孔二氧化硅中，并能與上轉(zhuǎn)換納米粒子復(fù)合，產(chǎn)生光熱和光動(dòng)力效果。（3）對(duì)該種材料表面修飾了對(duì)溫度/pH敏感的聚合物P(NIPAm-MAA)，使得其在癌細(xì)胞部位釋放量更大，而在正常細(xì)胞、常溫下幾乎不釋放，從而產(chǎn)生靶向治療。
　　6、設(shè)計(jì)了通過簡