脫氫樅酸衍生物制備及其對幾種手性藥物的拆分研究.pdf

1、脫氫樅酸是由歧化松香中分離得到的一種天然光學(xué)純手性化合物，是一種潛在的手性拆分試劑。本實(shí)驗(yàn)通過非對映體結(jié)晶法，分別選用12，14-二硝基脫氫樅酸、脫氫樅胺、12，14-二硝基脫氫樅胺為手性拆分劑，探索和研究其對幾種典型的手性藥物拆分效果。具體內(nèi)容包括:
　　(1)通過重結(jié)晶分離提純脫氫樅酸，并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征和鑒定，驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)。對脫氫樅酸進(jìn)行改性研究，硝化法制備得到手性拆分劑12，14-二硝基脫氫樅酸，并采用TLC、NMR、HR-

2、ESI-MS對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定表征。采用單因素實(shí)驗(yàn)考察了反應(yīng)時(shí)間、溫度、混酸液固比對產(chǎn)率的影響，優(yōu)化了12，14-二硝基脫氫樅酸的合成工藝。
　　采用對甲苯磺酸成鹽法對脫氫樅胺進(jìn)行分離提純，并以脫氫樅胺為原料成功制備12，14-二硝基脫氫樅胺手性拆分劑，分別對其結(jié)構(gòu)表征鑒定。
　　(2)以12，14-二硝基脫氫樅酸為手性拆分劑，采用非對映體結(jié)晶法探索研究拆分手性藥物普萘洛爾、布比卡因和伏立康唑?qū)τ丑w，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12，14-二硝

3、基脫氫樅酸對伏立康唑?qū)τ丑w沒有拆分效果，可以用來拆分普萘洛爾和布比卡因?qū)τ丑w。
　　以12，14-二硝基脫氫樅酸為手性拆分劑，進(jìn)一步分析研究了普萘洛爾對映體拆分過程中溶劑種類、摩爾比、反應(yīng)溫度、液固比和結(jié)晶溫度，對拆分后右旋普萘洛爾純度和收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:異丙醇為溶劑，摩爾比1.00，拆分反應(yīng)溫度60℃，結(jié)晶溫度5℃，液固比25 mL·g-1。在該條件下普萘洛爾對映體拆分效果最好，右旋普萘洛爾純度為83.3％，收率為64.

4、1％。在此條件下進(jìn)行重復(fù)性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，拆分后右旋普萘洛爾純度為82.7％，收率為63.0％。
　　(3)以12，14-二硝基脫氫樅酸為手性拆分劑，采用非對映體結(jié)晶法拆分研究布比卡因?qū)τ丑w，通過響應(yīng)面優(yōu)化法設(shè)計(jì)四因素三水平實(shí)驗(yàn)優(yōu)化拆分工藝，考察摩爾比、反應(yīng)溫度、液固比和結(jié)晶溫度對拆分效果的影響。由模型得到最優(yōu)工藝條件為:摩爾比1.37、液固比18.12 mL·g-1、反應(yīng)溫度63.36℃和結(jié)晶溫度3.67℃，在此條件下進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)三次

5、，左旋布比卡因的純度平均值70.6％，與理論值相對誤差為1.3％;收率平均值為64.4％，與理論值相對誤差為4.7％，說明該模型可用于預(yù)測布比卡因?qū)τ丑w的拆分實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
　　(4)建立了纈沙坦甲酯及其對映體和纈沙坦及其對映體HPLC分析條件，該條件下纈沙坦及其對映體基線分離，纈沙坦甲酯及其對映體基線分離。以脫氫樅胺為手性拆分劑，采用非對映體結(jié)晶法，分別研究拆分纈沙坦甲酯和纈沙坦對映體;以12，14-二硝基脫氫樅胺為拆分劑，采用非對