新型抗高血壓藥物褐藻氨酸的合成與分離純化.pdf

1、高血壓可導(dǎo)致心臟、腎臟疾病的產(chǎn)生，對人類的身體健康造成嚴(yán)重的危害，已經(jīng)成為人類健康的“一號殺手”。近十幾年來，由于人類飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等方面發(fā)生的變化，使得年輕人群中高血壓疾病的發(fā)病率也在逐年增高。褐藻氨酸是一種微量存在于褐藻中、具有降壓活性堿性氨基酸，對高血壓具有很好的預(yù)防和治療效果。目前，褐藻氨酸在國內(nèi)外均未上市，極有可能成為一種療效效果好、毒副作用小的新型海洋降壓藥物。褐藻氨酸在褐藻中的含量約只占萬分之三。如果是從海帶中進行提取

2、，不僅工藝造價太高而且還會引起巨大的浪費。本課題中我們以毒性低的碳酸二甲酯為甲基化試劑，對賴氨酸金屬螯合物（鋅、銅）和褐藻氨酸的制備工藝進行了探索。主要研究內(nèi)容包括賴氨酸鋅、賴氨酸銅螯合物的制備工藝優(yōu)化以及碳酸二甲酯常壓、高壓甲基化最佳條件的探索。使用單因素實驗和響應(yīng)面實驗對賴氨酸鋅螯合物和三甲基賴氨酸鋅的合成條件進行了摸索，綜合運用了各種分離純化手段獲得了目標(biāo)產(chǎn)物褐藻氨酸純品，并采用薄層色譜、紅外、熔點測定、高效液相及液質(zhì)聯(lián)用等分析手

3、段對產(chǎn)物褐藻氨酸進行了鑒定。以期獲得較高產(chǎn)率和純度的褐藻氨酸合成工藝路線，大力推動我國海洋藥物的發(fā)展進程，實現(xiàn)褐藻氨酸的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
　　首先采用金屬螯合實驗對賴氨酸α-氨基進行了保護，對比了兩種金屬螯合物賴氨酸鋅和賴氨酸銅的穩(wěn)定性。采用單因素實驗對賴氨酸鋅和賴氨酸銅的最佳實驗條件進行了探究，并確定了對實驗影響較大的實驗因素為體系pH、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間。在此基礎(chǔ)上采用響應(yīng)面法對賴氨酸鋅螯合過程最佳合成條件進行再一步探索優(yōu)化

4、，得到響應(yīng)面實驗最適反應(yīng)條件:體系pH是7.5、反應(yīng)溫度是58℃、反應(yīng)時間2小時，螯合反應(yīng)最大收率93.17％。
　　然后選用碳酸二甲酯為賴氨酸鋅甲基化反應(yīng)的甲基化試劑。采用單因素實驗法對DMC常壓甲基化反應(yīng)和高壓甲基化反應(yīng)的最佳實驗條件進行了探究，確定了對實驗影響較大的實驗因素為反應(yīng)溫度、攪拌速度和碳酸鉀用量。在此基礎(chǔ)上使用響應(yīng)面法對賴氨酸鋅甲基化過程最佳合成條件進行再一步探索優(yōu)化，得到響應(yīng)面實驗最適反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度是160

5、℃、碳酸鉀的用量是3.8％、攪拌速率380r/min，甲基化反應(yīng)最大收率是45.52％，產(chǎn)率提高了接近一倍。
　　最后采用732型陽離子交換樹脂對褐藻氨酸粗產(chǎn)物進行純化。為了得到褐藻氨酸粗產(chǎn)物，我們采用蒸餾、萃取、柱色譜、結(jié)晶等方法對褐藻氨酸反應(yīng)液進行分離純化。在靜態(tài)吸附條件下采用單因素實驗探索了離子交換柱層析的分離條件，得到了最佳實驗條件:初始吸附pH是4.0，樹脂用量是30ml，吸附時間是30min，吸附溫度是25℃，最佳洗脫