合理選擇抗高血壓藥物關注生活質量

1、,合 理 選 擇 抗 高 血 壓 藥 物 關注生活質量 北京醫(yī)院心內科 季福綏 2009-10-10,Ezzati et al. Lancet 2002;360:134

2、7–60,高血壓 (HTN),吸煙,高膽固醇,低體重,性別為男性,高體重指數(shù),少動生活方式,飲酒,室內環(huán)境污染,缺鐵,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,死亡率分布(百萬，總數(shù) 55,861,000),高血壓是全球第一位死亡危險因素,,,,心血管死亡危險,0,2,4,,,,,,8,115/75,135/85,155/95,175/105,,6,收縮壓

3、/舒張壓 (mmHg),*年齡為 40–69 歲的個體,4倍危險,8倍危險,Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13,血壓每升高20/10mmHg*心血管危險加倍,1倍危險,2倍危險,中國心血管病報告 2006,每年新增高血壓患者1000萬,2006年中國高血壓人數(shù)2億,高血壓是我國嚴重的公共衛(wèi)生問題,高血壓是中國人群心血管病的第1位危險因素,75%中國高血壓患者仍未接受治療,,,,,0,2

4、0,40,60,80,100,知曉率,治療率,,,,,,,,,知曉患者,,未知曉患者,患者比例%,30.2%,24.7%,,治療患者,,未治療患者,2002年：中國高血壓患者的知曉率僅30%、治療率僅25%,中國心血管病報告2006年,,中國高血壓患者降壓達標狀況,2002年：總體達標率僅6% ，已接受治療患者的達標率僅25%,,,,0,20,40,60,80,100,全部高血壓患者,接受治療的高血壓患者,,,,,,,,,達標患者,,未

5、達標患者,患者比例%,6%,25%,中國心血管病報告2006年,,近年來的大型臨床研究均一致證實: 降壓是減少心腦血管事件的硬道理,,最受關注的硬終點,,降低心腦血管事件是降壓治療的根本目的,ESC2007指南,,,,,降低心腦血管事件風險,2005中國高血壓防治指南,JNC-7,高血壓治療,JNC-7中國高血壓指南Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187,怎樣選擇抗高

6、血壓藥改善生活質量?,,,關注降壓質量高品質降壓,全面干預危險因素全面保護靶器官,完善的高血壓治療策略,＋,合理選擇抗高血壓藥物—強效降壓,,,,,,強效降壓,長效降壓,良好的依從性,平穩(wěn)降壓,1,2,4,3,降壓質量,聯(lián) 合 用 藥 意 義,單藥只使40-60%病人血壓達標，聯(lián)合治療可達80%以上單藥只干預一種，聯(lián)合治療則干預多種升壓機制低劑量聯(lián)合減少不良反應不同峰效應的藥物聯(lián)合會延長降壓時間會加強對靶器官保護作用

7、,聯(lián)合用藥降壓療效相加效應,,M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136,119項研究薈萃分析,聯(lián)合用藥副反應的抵消效應,,M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136,5.2 %,10.4%,7.5%,聯(lián)合用藥原則 Cambridge AB/CD法則,ACEIAAIIA 抑制RAS活性 B?-B&

8、#160;CCCB 激發(fā)RAS活性D利尿劑 兩藥聯(lián)合——A（或B）+C（或D） 三藥聯(lián)合——A+C+D,,,Lancet 1999; 353: 2008-13.,A,SNSRAAS總體鈉,,,,,,,,,,,,病人 1 病人 2 病人 3,,,,,,,,,,,,,,,,,不同高血壓患者血壓升高的機制不同,容量- 腎素兩極學說與降壓藥聯(lián)合,Laragh JH.

9、 Am J Hypertens. 2001;14:1173-1174,,兩類藥物作用互補，適合搭配聯(lián)用,,,,,,,,,,,,,,,,b-blockers,Angiotensin receptorantagonists,Thiazide diuretics,Calcium antagonists,ACE inhibitors,α-blockers,歐洲高血壓治療指南(ESC/ESH,2007)合理的降壓聯(lián)合治療方案,,,,,Ang

10、iotensin receptorantagonists,Thiazide diuretics,Calcium antagonists,ACE inhibitors,,歐洲高血壓治療指南修改(ESC/ESH,2009),在多種降壓藥物聯(lián)合治療方案中，ARB/HCTZ是一種雙贏的聯(lián)合方案。HCTZ明顯提高ARB的降壓幅度和速度;ARB顯著減少和減輕HCTZ的不良反應。,ARB/HCTZ是一種雙贏的聯(lián)合方案,氯沙坦與HCTZ聯(lián)合治療明顯增

11、強降壓作用,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278,歐洲最大的高血壓研究----ASCOT,A randomised controlled trial of the prevention of CHD and other vascular events by BP and cholesterol lowering in a factorial study design,,ASCOT-BPLA：

12、絡活喜組更好地降低血壓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time (years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿替洛爾 ? 芐氟噻嗪 絡活喜 ? 培哚普利,,,137.7,136.1,79.2,77.4,平均差值 1.9mmHg,,,,,,

13、,Last visit,平均差值 2.7mmHg,SBP,DBP,,,,,,,163.9,164.1,,,94.8,94.5,P<0.001,P<0.001,ACCOMPLISH:一個全新的高血壓研究,傳統(tǒng)的高血壓治療措施:初始單藥治療，若血壓未達標再加藥ACCOMPLISH:對高血壓高?；颊咂鹗季吐?lián)合治療 特定的聯(lián)合治療可能帶來降壓外的靶器官保護作用,目前所有研究中血壓控制率最高的,,Sources: Dah

14、lof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007,#,結　論,ACCOMPLISH研究通過聯(lián)合治療達到了罕見的血壓控制率，

15、提供了一種降低無數(shù)高血壓患者心血管風險的新選擇。ACCOMPLISH研究的結果提供了初始接受ACEI/CCB聯(lián)合治療的有力證據(jù)，向指南提出的以利尿劑為基礎的聯(lián)合治療提出了挑戰(zhàn),合理選擇抗高血壓藥物--長效降壓,,,,,,強效降壓,長效降壓,良好的依從性,平穩(wěn)降壓,1,2,4,3,降壓質量,診室血壓控制不代表24小時整體血壓控制,西班牙ACAMPA研究(采用ABPM)、日本J-MORE研究(采用HBPM)證實：約60%診室血壓得到

16、控制的患者，其清晨血壓并未得到控制,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,ACAMPA(ABPM),J-MORE(HBPM),,,,,患者比例%,Hypertens 2006;24 (suppl 2):S11–S16,清晨血壓與靶器官損害和心腦血管事件密切相關,高血壓患者的左室肥厚和心血管死亡率隨清晨血壓升高幅度的增大而顯著升高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,44,45,46,47,48,4

17、9,50,51,52,53,54,1st,2nd,3rd,4th,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,,,,,,,,,,,,,LVM/h,LVM/h*,,晨起收縮壓的變化(四分位),死亡/事件,,心血管事件*,,,心血管死亡**,*P<0.05;**P<0.001,Journal of Hypertension 2006, 24 (suppl 2):S11–S16,RAS抑制劑：抑制清晨血壓.保

18、護心血管,清晨RAS系統(tǒng)激活是清晨血壓升高的重要機制RAS抑制劑阻斷清晨血壓升高抑制組織RAS激活抑制氧化應激避免血管損傷減少心血管疾病,Journal of the American Society of Hypertension 2008;2(6):397–402,,“24小時完全抑制RAS系統(tǒng)可以在降低24小時血壓的同時，抑制清晨血壓升高和組織RAS激活，更有效地協(xié)同保護心血管”,ESH2009最新研究結果：以纈沙坦為

19、基礎的降壓方案長效降壓，持久控制24小時血壓,鈣拮抗劑的演化發(fā)展,類別第一代 第二代新活性成分和/或 新活性成分新劑型二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平貝尼地平氨氯地平(動脈 > 心臟)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮

20、類地爾硫卓地爾硫卓SR(動脈 = 心臟)苯烷基胺維拉帕米維拉帕米 SR(動脈 < 心臟)加洛帕米縮略語: ER = 緩釋; GITS = 胃腸道治療系統(tǒng); SR = 持續(xù)釋放,,第三代,(特異性),Zanchetti, 1997,氨氯地平的藥代動力學 ---起效和緩作用持久,Mims Annual 1994.產(chǎn)品資料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 19

21、82, Salveth A, 1990,絡活喜:更持久降壓,絡活喜®有效控制清晨血壓上升速度,優(yōu)于其他CCB,C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.,合理選擇抗高血壓藥物—平穩(wěn)降壓,,,,,,強效降壓,長效降壓,良好的依從性,平穩(wěn)降壓,1,2,4,3,降壓質量,血壓變異性反映血壓波動的程度,18世紀意識到血壓不是恒定的，而是在一定范圍內波

22、動的1969年英國人首次運用動脈內插管技術對人的血壓進行了連續(xù)監(jiān)測，對血壓的自發(fā)性波動有所了解20世紀80年代形成了血壓變異性的概念血壓變異性的高低反映血壓波動的程度,中華心血管病雜志2005 年第33卷第9期：863-866,高血壓程度加重，血壓變異性增強,24小時MAP: 81±9 103±2 110±16 126±25袖帶MA

23、P: 94±4 111±4 124±6 148±12,標準差mmHg,MAP *P<0.05,正常血壓,臨界高血壓,中-重度高血壓,重度高血壓,J Hypertension 2003;21(Suppl 6):S17-23,血壓變異性增高心血管事件顯著增加,286例患者隨訪3.3年，觀察血壓變異性對早期動脈粥樣硬化和心血管事件發(fā)

24、生率的影響,Circulation. 2000;102:1536-1541,,,血壓變異性強著加快動脈粥樣硬化進展,血壓變異性強，顯著加快動脈粥樣硬化進展,,,,,,,,,,,,,,,,,0.11,0.55,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,血壓變異性<15mmHg,血壓變異性>15mmHg,頸動脈IMT進展速度(mm/年),N=286P<0.005,Circulation. 2000;102:15

25、36-1541,評價降壓藥物變異性的指標: T/P比值,T/P比值降壓藥物前一劑量終末、下一劑量使用以前的血壓降低值(谷效慮)與藥物峰效應時測得的血壓降低值的比值（均需安慰劑校正）FDA要求降壓藥物的谷效應至少保留峰效應的50%，即T/P比值應>50%,Journal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19–S25,評價降壓藥物變異性的指標: 平滑指數(shù),血壓測量方法進行2次24小時動態(tài)血

26、壓監(jiān)測，計算平均每小時的血壓治療前治療中，末次給藥時計算方法計算每小時血壓較基線的改變值 計算上述每小時變化值的均值(DH)及其標準差(SD)平滑指數(shù)越大(>1)，降壓越平穩(wěn),Journal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19–S25,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,23,-15,-10,-5,0,△H=8.5SD=4

27、.8,△BP(mmHg),血流自動調節(jié)機制,,,,50,150,器官血流,正常血壓(60-150mmHg),慢性高血壓靶器官損害血管病變老年ISH,平均動脈壓 (mm Hg),正常血壓者MBP快速降至60mmHg(90/45mmHg),高血壓病人MBP快速降至120mmHg(160/100mmHg)即可引起靶器官缺血性改變,,急性腦中風,Beautiful研究：心率>70次/分顯著增加心血管事件發(fā)生率,降壓治療心率不容忽

28、視,Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21,心血管事件風險增幅,,34%,53%,46%,心血管死亡,心衰入院,心梗入院,冠脈成形術,,,,38%,p=0.0041,p<0.0001,p=0.0066,p=0.037,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,冠脈缺血,氨氯地平和緩降壓，帶來心血管獲益,姚泰主編，《生理學》，人民衛(wèi)生出版社，2001,x,x,x,,更多減少

29、心梗,,,,降壓過快引起冠脈血供不足,冠心病及高血壓患者,冠脈粥樣硬化,冠脈自我調節(jié)力降低,,冠脈血供不足,,回心血量減少,冠心病,高血壓,關于二氫吡啶類CCB作用的Ca2+通道亞型,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益

30、抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802,,大量分布于交感神經(jīng)末梢在調控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放,氨氯地平同時作用于L、N型鈣通道,硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型鈣通道,,,,,,,,0,50,100,硝苯地平,氨氯地平,非洛地平,通道阻滯率（%）,N

31、-型,L-型,,JPET 1999;291:464–473,,N-型Ca 2+通道：同時分布于出/入球小動脈阻斷N-型Ca 2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球壓,,,,,,,,,,,,,,,L-型Ca 2+通道：僅分布于入球小動脈阻斷L-型Ca 2+通道主要擴張入球小動脈，升高腎小球壓,,,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,絡活喜同時作

32、用于L、N型鈣通道,絡活喜同時擴張腎小球出入球小動脈,纈沙坦平滑指數(shù)與氨氯地平相當,Val-syst研究:氨氯地平與ARB(纈沙坦)的平滑指數(shù)均>1，無顯著差異,,氨氯地平SBP的SI=1.58,,纈沙坦SBP的SI=1.70,Blood Pressure Monitoring 2004, 9:91–97,n=67,n=71,纈沙坦：24小時平穩(wěn)降壓,,,,Neutel J et al. Clin Ther 1997;19:4

33、47–58,纈沙坦或安慰劑每日一次治療8周后24小時動態(tài)SBP/DBP,安慰劑 (n=42)纈沙坦80 mg (n=44)160 mg (n=41)320 mg (n=45),,,,,SBP(mmHg),165,155,145,135,125,115,,,,,,,,,,,,,0,DBP(mmHg),,,8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,8,,,,,,,,,,,,,,105,100,90,80

34、,70,95,85,75,0,,,,時間（小時）,,合理選擇抗高血壓藥物—依從性,,,,,,強效降壓,長效降壓,良好的依從性,平穩(wěn)降壓,1,2,4,3,降壓質量,纈沙坦有良好的耐受性，其副作用低于氨氯地平,氨氯地平組的外周水腫發(fā)生率是纈沙坦組的2倍,,事件發(fā)生率%,纈沙坦(n=7622),氨氯地平(n=7576),P<0.0001,,以纈沙坦為基礎的降壓方案有良好的耐受性： 總不良事件和水腫發(fā)生率均顯著低于氨氯地平,,纈沙

35、坦/HCTZ 160/12.5 mg (n=44),氨氯地平 10 mg (n=44),,,事件發(fā)生率%,總體不良事件,踝部水腫,Malacco et al. Adv Ther 2004;21:149–61,不同CCB對T/P比值的個體差異,絡活喜®減少T/P比值個體間差異,,,,Norvasc US PIPlendil US PIAdalat US PI,,140,135,130,125,120,115,,,,,,,,,

36、,,,,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,(年),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,133.9,133.2,125.5,121.2,,,,,,絡活喜®組(n=1042),阿替洛

37、爾組(n=1031),,,,,外周收縮壓: 平均差異(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2,中心收縮壓:平均差異(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P<0.0001,收縮壓 (mmHg),*CAFE研究：2199例來自5個英國ASCOT研究中心的患者，中心動脈壓可評估人群為2073例：絡活喜®為基礎的治療方案組（n=1042）和阿替洛爾為基礎的治療方案組（n=1031）。隨訪4年。,AS

38、COT-CAFÉ: 絡活喜更多降低中心動脈壓,Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.,降壓治療關注生活質量,,,關注降壓質量實行高品質降壓,全面干預危險因素全面保護靶器官,完善的高血壓治療策略,＋,X,各高血壓指南選擇降壓藥物的出發(fā)點：根據(jù)患者的心血管危險因素、并發(fā)癥或適應癥選擇降壓藥物,幾乎全部高血壓指南均強調以下用藥理念：根據(jù)患者的心血管危險因素、并發(fā)癥或適

39、應癥選擇降壓藥物,ESH/ESC2007高血壓指南:影響預后的因素,危險因素SBP和DBP 水平脈壓水平 (老年人)年齡 (男性>55歲；女性>65歲)吸煙血脂異常空腹血糖：5.6~6.9 mmol/L 糖耐量實驗異常腹型肥胖(男性腰圍>102 cm，女性腰圍>88 cm)早發(fā)CVD家族史 (發(fā)病年齡：男性<55歲；女性<65歲),亞臨床靶器官損害心電圖或超聲心動圖提示LVH頸

40、動脈壁增厚(IMT> 0.9 mm)或有斑塊頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度>12 m/s踝-臂指數(shù)< 0.9血肌酐輕度升高：男性1.3~1.5 mg/dl；女性1.2~1.4 mg/dl腎小球濾過率估計值<60ml/min/1.73m2 或肌酐清除率<60 ml/min微量白蛋白尿：30~300mg/24h 或白蛋白-肌酐比值：男性≥17；女性≥25mg/g肌酐,左旋、右旋氨氯地平各有不同作用,

41、左旋氨氯地平強效阻斷L型鈣離子通道，達到降壓目的；而右旋氨氯地平則可促進內源性NO釋放，后者是保護血管內皮功能的關鍵因子。,絡活喜顯著減少所有主要事件發(fā)生率,Pitt et al. Circulation. 2000. In press.,累計的事件/ 操作發(fā)生率 (%),隨訪月數(shù),,絡活喜 (n=417),P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,,安慰劑(n

42、=408),,,,,,,,,,,,,,,,,31%,絡活喜顯著減少所有主要事件及操作的發(fā)生率達31%,,右旋結構—— 血管保護作用證據(jù),PREVENT研究顯示：經(jīng)過3年治療，絡活喜®使頸動脈內膜中層厚度較基線時降低0.013mm，而安慰劑組患者的頸動脈內膜中層厚度則增加了0.033mm。絡活喜®較安慰劑顯著延緩頸動脈IMT進展（P=0.007) 。,PREVENT研究:絡活喜顯著延緩頸動脈粥樣硬化的進展,治療的高血壓

43、患者,即使控制血壓，高血壓患者的冠心病風險仍顯著高于常人,Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.,686名高血壓患者和6810名血壓正常人群，平均隨訪22-23年,,,,冠心病生存,185/114→145/89mmHg,,146/93mmHg,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0 2 4 6 8 10 12 14 16

44、 18 20 22,,,,無高血壓患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.0001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,高血壓加劇動脈粥樣硬化發(fā)生,單核細胞,LDL穿透性↑,巨噬細胞,內皮依賴的血管舒張性↓,內皮通透性↑,oxLDL,脂蛋白與血管壁的接觸時間↑,Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354–373,即使年輕高血壓患者，AS發(fā)生率已高達

45、約50%,Prevention and Control (2005) 1:3–15,PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15個國家的18個臨床中心 1277名因外傷死亡的人群（年齡15-34歲）,P<0.001,P<0.001,P<0.001,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60

46、,,,,,,,,,胸主動脈,腹主動脈,右冠狀動脈,,高血壓,,血壓正常,發(fā)生動脈粥樣硬化的百分比,,,39,49,54,高血壓患者抗動脈粥樣硬化治療極為重要,無論一級預防，還是二級預防，高血壓患者治療的主要目的都是為了延緩或逆轉潛在的動脈粥樣硬化過程?！狝HA防治缺血性心臟病高血壓治療指南(2007),Circulation 2007;115:2761-2788,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:

47、1149-58,主要終點：非致死性心肌梗死和致死性冠心病,0,1,2,3,4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),主要終點事件發(fā)生率 (%),P=0.0005,降壓藥＋阿托伐他汀，LDL-C 133 → 90mg/dL,降壓藥＋安慰劑，LDL-C 133→126mg/dL,36%,,,,,ASCOT-LLA：降壓基礎上聯(lián)合阿托伐他汀，進一步顯著降低冠心病事件36%,在單純降壓降低冠心病事件10%的基礎上，加用

48、阿托伐他汀10mg，進一步顯著降低冠心病事件36%，突破了冠心病的獲益不足的瓶頸。,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,在單純降壓降低腦卒中事件23%的基礎上，加用阿托伐他汀10mg，還進一步顯著降低腦卒中事件27%,ASCOT-LLA：降壓基礎上聯(lián)合阿托伐他汀， 腦卒中也進一步顯著下降27%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),卒中事件累計發(fā)生率(%),1,

49、2,3,P=0.0236,27%,,,降壓藥＋阿托伐他汀，LDL-C 133 → 90mg/dL,降壓藥＋安慰劑，LDL-C 133→126mg/dL,所有患者的基線 Framingham 風險評分 15.4所有患者的最終 Framingham 風險評分 8.0差值 -7.4,,,,基線,最終,3,6,0,9,12,15,18,GEMINI-AAL

50、A研究：氨氯地平/阿托伐他汀降低高血壓患者的心血管風險,Erdine S,et al. J of Human Hypertens. 18 Sept. 2008; online publication,覆蓋27個國家和地區(qū)（包括香港/臺灣）、共計1638名高血壓合并血脂異常的患者，給予氨氯地平/阿托伐他汀治療，平均隨訪14周,ARB(纈沙坦)：高品質降壓之外， 全面干預危險因素，全面保護靶器官,1. Julius

51、 et al. Lancet 2004; 363:2022–31; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906; 3. Cohn et al. N Engl J Med 2001; 345:1667–75 4. Califf et al. Am Heart J 2008;156:623–32; 5. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9;

52、6. Viberti et al. Circulation 2002;106:672?8 7. Karalliedde et al. Hypertension 2008;51:1617?23; 8. SMART Group. Diabetes Care 2007;30:1581–3; 9. Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:1921?6,,,,,MARVALMARVAL IISMART,

53、DROP,內皮功能障礙,微量白蛋白尿,蛋白尿,終末期腎病,,,,危險因素糖尿病高血壓,動脈粥樣硬化LVH,心肌梗死,心室重塑,心室擴張,心衰,終末期心臟病,死亡,,,,,,,,,,,超過50,000例患者,JIKEI HEART,,纈沙坦：有效降壓同時，顯著降低左室質量,,104例高血壓患者治療8個月,p<0.01,8個月后LVMI平均變化 (%),-16.0,-1.2,纈沙坦 80 mgn=50,氨氯地平 5 mgn=

54、50,Mutlu et al Blood Pressure 2002;11:53-55Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212,基線,纈沙坦 80-160 mg,226.1,203.3,左室質量(g),p=0.03,,30例高血壓患者治療6個月,危險因素左室肥厚,,纈沙坦/HCTZ 160/25 mg,氨氯地平 10 mg,Karalliedde et al. Hypertension 2008;5

55、1:1617?23,n=66,*p<0.0001, ¶p=0.01 vs.基線; ?p= 0.001 vs. 氨氯地平,以纈沙坦為基礎的降壓方案： 顯著降低Ao-PWV，改善動脈僵硬度,24周時Ao-PWV較基線的變化(m/s),高血壓合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者為期24周的研究(n=65),p=0.0004,*?,¶,危險因素PWV,15,245例高血壓及高危心血管患者隨訪4.2年,Juliu

56、s et al. Lancet 2004;363:2022–31,纈沙坦降低高?；颊咝掳l(fā)糖尿病危險,纈沙坦為基礎的治療(n=5,032),0,10,14,16,2,12,4,6,8,,,,,,,,,,,,氨氯地平為基礎的治療(n=4,963),11.5,14.5,p<0.0001,新發(fā)糖尿病發(fā)生率%,,纈沙坦使新發(fā)糖尿病危險降低23%,危險因素糖尿病,纈沙坦預防高危患者心血管事件，與氨氯地平相當,Julius et al

57、. Lancet 2004;363:2022–31,,,死亡率危險比,利于有效藥物,,,利于安慰劑,三項研究的聯(lián)合死亡率,,,TRACE,,,SAVE,,,AIRE,,,VALIANT,,,(歸因分析),纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,,纈沙坦使心梗后死亡危險25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906.,纈沙坦降低心梗后高?；颊咚劳鑫ｋU25%,,*復合主要終點：全因

58、死亡、經(jīng)心肺復蘇的心臟猝死、因心衰加重住院、接受靜脈強心劑或血管擴張劑治療,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75,纈沙坦降低充血性心衰患者心血管事件危險13%,5010例接受標準治療的CHF患者隨訪23個月,隨機后時間 (月),100959085807570650,,纈沙坦(n=2,511),安慰劑(n=2,499),0369121518212427,未發(fā)生

59、事件的概率 (%),,RR=0.87; 97.5% CI=0.77?0.97,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p=0.009,,J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.,,對AT1/AT2受體的選擇性,,,,,,,,,30000250002000015

60、0001000050000,代文® 　 坎地沙坦　　厄貝沙坦　 替米沙坦　 氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,各種 ARB對AT1受體的選擇性,纈沙坦：肝腎雙通道排泄的ARB,肝腎雙通道排泄,,經(jīng)腎臟30%,經(jīng)肝臟70%,藥物原型排泄不增加肝腎功能負荷,肝腎功能不全無需調整劑量,,,纈沙坦：不經(jīng)過P450酶系統(tǒng)代謝的ARB,DIOVAN ® USPI.COZAAR&

61、#174; USPI.AVAPRO® USPI.,,VALUE1VALIANT2NAVIGATOR3Val-HeFT4JIKEI HEART5KYOTO HEART*6,患者例數(shù),纈沙坦 替米沙坦 氯沙坦 坎地沙坦 依貝沙坦 奧美沙坦 依普沙坦,50,345,49,000,22,991,19,768,1,000,1,405,,,,,,,,,

62、,CHARM13SCOPE14SCAST*15CASE-J16I-Preserve17IDNT18ACTIVE*19SUPPORT*20MOSES21,1Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 2Pfeffer et al. NEJM 2003;349:1893–906; 3www.novartis.com; 4Cohn et al. NEJM 2001;345:1667–75; 5

63、Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9; 6http://clinicaltrials.gov (NCT00149227) 7www.ontarget-micardis.com; 8Dahlof et al. Lancet 2002;359:955–1003; 9Dickstein et al. Lancet 2002;360:752–60; 10Pitt et al. Lancet 2000;3

64、55:1582–7; 11Brenner et al. NEJM 2001;345:861–9; 12http://clinicaltrials.gov (NCT00090259) 13www.atacand.com; 14Papademetriou et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1175–80; 15http://clinicaltrials.gov (NCT00120003); 16Ogihara

65、 J Hypertens 2006;24(Suppl. 4):S30; 17Carson et al. J Card Fail 2005;11:576–85; 18Lewis et al. NEJM 2001;345:851–60; 19http://clinicaltrials.gov (NCT00249795); 20http://clinicaltrials.gov (NCT00417222); 21Schrader et al.