蛋白質(zhì)對接算法與實(shí)踐.pdf

1、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用與識別的研究是分子生物學(xué)領(lǐng)域的重要課題,其中一項(xiàng)重要的研究內(nèi)容是蛋白質(zhì)分子對接。由于實(shí)驗(yàn)測定蛋白質(zhì)對接復(fù)合物結(jié)構(gòu)比較困難,因此,通過計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測分子間結(jié)合模式的對接算法受到極大關(guān)注。迄今為止已有比較成功的蛋白質(zhì)對接預(yù)測算法如ZDOCK、AutoDOCK與Rosetta計(jì)算平臺等。在很多蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對接方法中,幾何匹配是最為重要的打分方式,因此如果能夠改進(jìn)目前的幾何匹配模型,將會對對接方法有所幫助。這些蛋白質(zhì)對接

2、算法各有其優(yōu)缺點(diǎn),普遍對計(jì)算的蛋白質(zhì)對象有較高的敏感度。蛋白質(zhì)對接算法有著廣泛的應(yīng)用。細(xì)胞內(nèi)的很多重要生理過程如細(xì)胞信號傳導(dǎo)、免疫反應(yīng)、基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及細(xì)胞周期調(diào)控等,都是通過蛋白質(zhì)復(fù)合體或蛋白質(zhì)分子間相互作用來完成的,要充分理解和認(rèn)識這些復(fù)雜生理過程,必須要解析蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)并了解蛋白質(zhì)相互作用過程發(fā)生的構(gòu)象變化。蛋白質(zhì)對接算法使用計(jì)算機(jī)模擬分子對接,最終生成預(yù)測的復(fù)合物構(gòu)象,有的對接算法在運(yùn)行期間還能夠模擬計(jì)算出分子動力學(xué)

3、范疇的各項(xiàng)指標(biāo),供進(jìn)一步分析研究。
　　本文主要貢獻(xiàn)是針對蛋白質(zhì)分子對接算法開展了算法的優(yōu)化與算法的實(shí)踐?？紤]到對接算法采用幾何匹配的打分方式,通過引入進(jìn)化約束這一概念,改進(jìn)了Rosetta SymDock在進(jìn)行對接計(jì)算時(shí)的幾何匹配模式,設(shè)計(jì)出了EcSymDock的算法。SymDock是Rosetta中的一項(xiàng)協(xié)議,用來通過蛋白質(zhì)分子對接預(yù)測蛋白質(zhì)多聚體的結(jié)構(gòu)。該協(xié)議主要考慮到了多聚體的幾何對稱性這一特征。進(jìn)化約束耦合(Evolut

4、ionary Coupling, EC)是通過特定蛋白質(zhì)家族多重序列比對后的優(yōu)化互信息的結(jié)果,它的結(jié)果表示了殘基對之間的相互作用的程度。通過將EC信息與SymDock協(xié)議相結(jié)合,讓EC在SymDock的低精度采樣協(xié)議中發(fā)揮幾何距離約束作用。經(jīng)過對二聚體結(jié)構(gòu)的對接測試,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明我們的算法確實(shí)在對接精度上有了明顯的提高。開展蛋白質(zhì)對接實(shí)踐,借助于蛋白質(zhì)對接算法,從能量的角度刻畫了抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性的原因。表皮生長因子受體(EGFR)的突

5、變導(dǎo)致的抗藥性已經(jīng)在很大程度上限制了酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在肺癌治療方面的效用。在研究抗藥性這一問題上,運(yùn)用電子計(jì)算方法能夠提供強(qiáng)有力的技術(shù)幫助人們分析。在我們的實(shí)驗(yàn)中,通過對突變EGFR與抑制劑復(fù)合物的分析,EGFR突變引起的抗藥性特征被刻畫成它與TKI結(jié)合的綁定釋放能量。EGFR與受體藥物分子作為復(fù)合物被用作AMBER進(jìn)行分子動力學(xué)模擬,綁定釋放能量也在這一步計(jì)算獲得。通過分析,我們得出了綁定釋放能量的高低決定抗藥性強(qiáng)度的結(jié)論。