蛋白質(zhì)-配體柔性對接相關(guān)計算問題研究.pdf

1、蛋白質(zhì)與小分子對接技術(shù)是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的重要技術(shù)。早期的分子對接技術(shù)將蛋白質(zhì)當作剛體,與小分子基于形狀互補對接。然而很多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)存在著或多或少的柔性,這種柔性在蛋白質(zhì)分子執(zhí)行其生物功能中發(fā)揮重要的作用,因此處理蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)柔性是分子對接領(lǐng)域一個重要的頗具挑戰(zhàn)的問題。分子對接中另一個重要的問題是構(gòu)象搜索算法。蛋白質(zhì)分子的自由度極大,可能的構(gòu)象數(shù)量是天文數(shù)字,因此必須使用優(yōu)化的搜索策略。
　　本文針對蛋白質(zhì)-小分子復合物構(gòu)象搜索問

2、題,改進了RosettaLigand原有的構(gòu)象搜索算法,在Rosetta3.4平臺上設(shè)計并實現(xiàn)了基于pose共享的并行構(gòu)象搜索算法,即在并行的對接實例之間共享采樣pose信息,實現(xiàn)多個對接實例協(xié)同優(yōu)化采樣過程,增大采樣的覆蓋率和充分性。算法在一個包含11個算例的測試集合上進行了測試,測試結(jié)果表明,對大多數(shù)案例,基于pose共享的搜索算法比RosettaLigand原有算法可以采樣到更多近天然構(gòu)象。針對蛋白質(zhì)柔性處理問題,采用當前分子對接

3、領(lǐng)域常用的作法,即將配體分子與多個受體結(jié)構(gòu)進行對接。本文使用三種方法構(gòu)造受體結(jié)構(gòu)集合:RosettaBackrub,分子動力學模擬以及以從晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中篩選相似結(jié)構(gòu),然后對這些結(jié)構(gòu)使用QT進行聚類挑選出有代表性結(jié)構(gòu)組成最終的受體結(jié)構(gòu)集合。本文在這三種來源的受體結(jié)構(gòu)集合上使用基于pose共享的對接算法進行對測試數(shù)據(jù)進行測試,并與使用單結(jié)構(gòu)進行對接的結(jié)果相比。測試結(jié)果表明,多受體結(jié)構(gòu)對接,尤其是使用從晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)造的結(jié)構(gòu)集合確實可以在一