新型鐵載體抗生素BAL30072及其他關(guān)鍵中間體的合成研究.pdf

1、近年來，隨著抗生素的不斷使用，細(xì)菌對抗生素的耐藥性日趨嚴(yán)重，尤其是革蘭氏陰性菌，幾乎無藥可用。BAL30072是由巴塞利亞制藥公司研發(fā)的一種含鐵載體的新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素，其獨(dú)特的抗菌機(jī)制使它對多藥耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、陰溝腸桿菌等革蘭氏陰性菌均十分有效，正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
　　本文參照文獻(xiàn)方法，完成了BAL30072的合成，并對兩個(gè)關(guān)鍵中間體的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，以及探索出了一條合成新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生

2、素關(guān)鍵中間體的新路線。
　　以5-羥基-2-羥甲基-4-吡喃酮為原料，經(jīng)邁克爾加成、Mitsunobu反應(yīng)、肼解等一系列反應(yīng)合成了BAL30072關(guān)鍵中間體1—(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞胺)乙酸。優(yōu)化后的6步反應(yīng)以23％的總收率得到目標(biāo)中間體，超過了原始合成路線總收率的2倍，無需柱色譜純化，操作簡便，避免了高毒試劑的使用。該工藝已經(jīng)被成功的擴(kuò)大到了公斤級

3、規(guī)模。
　　以 L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，經(jīng) TEMPO氧化、氫化、磺化等一系列反應(yīng)合成了 BAL30072關(guān)鍵中間體2—（3S）-3-氨基-4,4-二甲基-1-（磺酰氧基）氮雜環(huán)丁烷-2-酮。優(yōu)化后的10步反應(yīng)以20％的總收率得到目標(biāo)中間體，超過了原始合成路線總收率的2倍，所有中間體及產(chǎn)物所用路線均沒有復(fù)雜操作。該工藝已經(jīng)被成功的擴(kuò)大到了公斤級規(guī)模。
　?。?S，4S）-3-氨基-1-羥基-4-（羥甲基）氮雜環(huán)丁烷-2-